190900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok előállítására

7

190.900

8

1. táblázat

... Vérnyomásváltozás Vegyulet , Vernyomascsokkento

(példa ^ gmrrU hatás időtartama száma) kezelés után kezelés után r<yra) tórával 5 órával

Kontroll ^ (gumiarábikum)-2

0

1.-89*-91*

24

2.-99*-101*

8-24

6.-30*-33*

8-24

7.-59*-79*

24

8.-96*-98*

24

9.-96*-98*

24

10.-88*-57*

8-24

12.-85*-87*

24

13.-34*-31*

8-24

15.-38*-18*

5-8

16.-51*-45*

8-24

17.-77*-46*

8-24

18.-68*-43*

8-24

22.-97*-83*

8-24

23.-59’-66*

8-24

24.-49*-30*

kb.8

28.-93*-75*

8-24

30.-48*-31*

8-24

31.-77*-77*

8-24

32.-46*-48*

8-24

33.-51*-60*

8-24

37.-63*-30*

kb.8

38.-50*-42*

8-24

41.-55*-67*

kb.24

42.-25*-35*

8-24

43.-54*-44*

8-24

44.-44*-22*

8-24

45.-57*-42*

8-24

46.-44*-43*

8-24

50.-58*-37*

8-24

51.-69’-54*

8-24

52.-54*-14*

kb.8

53.-60*-34*

kb.8

57.-85*-69*

8-24

58.-27*-39*

8-24

60.-98*-90*

8-24

Nifedipine-45*- 3*

5

[(1) képlet]

Nicardipine.

HCl-38*

+ 2

5

[(2) képlet]

*: P < 0,05 (a kontrollcsoporttal összehasonlítva) (P a mérések szignifikanciáját jelenti)

Az 1. táblázat adataiból látható, hogy az (I) általános képletű vegyületek a hatás erősségét tekintve legalább olyan hatásosak, vagy még hatásosabbak, mint az ismert dihidropiridinszármazékok, vagyis a nifedipine és nicardipine, és az ismert származékoknál sokkal tartósabb hatást fejtenek ki.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

2. Vese-vérátáramlást növelő hatás ( veseműködést javító hatás)

10-11 hetes hím, spontán hipertenzív patkányok- 6° nak (csoportonként 3-6 állatnak) pentobarbitál narkózisban felnyitottuk a hasát, a bal veseartériára tromágneses áramlásmérő szondát (Narco) helyeztünk, és a vese véráramlását folyamatosan poligráfon (Sanei Sokki K. K.) rögzítettük. A vese vérátáram- 65

lása a kezelést megelőzően körülbelül 6,5 ml/perc volt.

A vizsgálandó anyagokat polietilénglikol 400-ban oldva elkészítettük az alapoldatokat. Az alapoldatokat fiziológiás sóoldattal ötszörös térfogatra hígítottuk, és a hígításból intravénásán 0,5 ml/testtömeg kg mennyiséget adagoltunk a patkányoknak. A vizsgálandó vegyületeket 0,01 mg/kg dózisban alkalmazik. A vese vérátáramlását a kezelést követően 40 percen át mértük.

Az (I) általános képletű vegyületek vese vérátáramlására kifejtett hatását a 2. táblázatban közöljük. Az eredményeket az alábbi képlet alapján számoltuk ki:

2. táblázat

Vese-vérátáramlás változása (%)

vegyulet

(példa száma) kezelés után 1 percei

kezelés után 20 perccel

kezelés után 40 perccel

Kontroll

(oldószer)

2,4

2,9

3,4

1.

10,4*

13,4*

12,8*

6.

4,5*

7,5*

6,0*

8.

5,7*

6,4*

9,71

10.

6,9*

8,3*

6,8*

15.

4,2*

4,2*

2,9

18.

8,8*

4,2

5,0*

22.

7,5*

7,8*

9.6*

23.

6,7*

9,7*

10,9*

31.

3,3

4,3*

1,8

37.

8,5*

10,8*

11,3*

Nifedipine

3,0

3,1

2,2

Nicaradipine.

HC1-15,0*-1,9

0,3

*: P < 0,05 (kontrollcsoporthoz viszonyítva) (P a mérések szignifikanciáját jelenti)

Vcse-vérátáramlás - Vese- vérátáramlás kezelés után • kezelés előtt-----------------------------------------------------------x 100(%)

Vese-várátáramlás kezelés előtt

3. Akut toxicitás

2-(4-benzhidril-l-piperazinil)-etil-metil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát-hídrogén-kloridot 5 vegyes %-os gumíarábikumoldatban szuszpendáltunk és az oldatból 62,5, 125, 250, 500 és 1000 mg/kg dózisokat adtunk csoportonként 4-8 Wistar patkánynak (hím és nőstény vegyesen , testsúlyuk 105-139 g), a kezelést 7 napon keresztül folytattuk.

Az akut toxicitási vizsgálat eredményeit a 3. táblázatban adjuk meg.

3. táblázat

Akut toxicitás LDW (mg/kg)

patkány

hím

nőstény

250 < LD* < 500 250 < LDW< 500

A találmány további részleteit az alábbi kiviteli

5