190900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok előállítására
5 190.900 6 gáltatásával állíthatjuk elő ismert módon [Organic Reactions 15, 204 (1967)]. Általában 1 mól (VIII) általános képletű vegyületre számítva 0,8-1,5 (II) általános képletű vegyületet használunk. F) eljárás Az eljárás szerint az E) eljárásban használt (II) általános képletű vegyület helyett ammóniát és (V) általános képletű vegyületet reagáltatunk egyidejűleg (VIII) általános képletű vegyülettel. Látható, hogy első lépésben az ammónia az (V) általános képletű vegyülettel reagál, és a kapott (II) általános képletű vegyület reagál ezt követően a (VIII) általános képletű vegyülettel. Ennek következtében az eljárást lényegében az E) eljárásban alkalmazott körülmények között hajthatjuk végre. A (VIII) általános képletű vegyület 1 móljára számítva 0,8-1,5 mól (V) általános képletű vegyületet és 1-5 mól ammóniát használunk. A fenti eljárásokkal előállított új (I) általános képletű dihidropiridinszármazékokat önmagában ismert elválasztási és tisztítási műveletekkel - például koncentrálással, extrahálással, kromatográfiás eljárással, újrakicsapással, átkristályosítással és egyéb hasonló eljárással - nyerjük ki, kívánt tisztaságú terméket kapva. Mivel az (I) általános képletű vegyületek bázikus csoportot is tartalmaznak, ismert eljárással savaddíciós sóvá alakíthatók. Sóként elsősorban a gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus sók előnyösek. Példaként az ásványi savakkal - így hidrogénkloriddal, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, kénsavval - vagy a szerves savakkal - például ecetsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, fumársavval, almasavval, borkősavval, metánszulfonsavval - képzett sókat említjük. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és sóik alacsony toxicitást, valamint hosszantartó és erős vérnyomáscsökkentő, perifériás értágító, szívkoszorúverőér-tagító, agy-értágító, vese-értágító és egyéb farmakológiai hatást mutatnak, emlős állatokkal (például egérrel, patkánnyal, nyúllal, kutyával, macskával) végzett kísérletekben, és klinikai vizsgálatokban emberen is. Fenti farmakológiai hatásuk következtében különféle kardiovaszkuláris rendellenességek - például magas vérnyomás, helyi vértelenség okozta szívbetegségek (angina pectoris, szívizom-infarktus stb.), agyi- és perifériális keringési rendellenességek (agyinfarktus, átmeneti agyi vértelenségi roham, vese-verőérszűkület stb.) - megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előnye, hogy az ismert dihidropiridinszármazékokhoz (például nifedipine, nicardipine) képest hatásuk erőssége és időtartama nagyobb, és szelektíven tágítják a vese-véredényeket, ezáltal növelik a vese vérátáramlását, ez utóbbi hatást az ismert vegyületek nem mutatják. Abban az esetben, ha magas vérnyomás megelőzésére vagy kezelésére használjuk az (I) általános képletű vegyületeket, azok ritkábban - naponta egy vagy két alkalommal - alkalmazva is stabil vérnyomáscsökkentő hatást biztosítanak. A vese-értágító hatás következtében megnövekedett vese vérátáramlás elősegíti a felesleges nátrium kiürítését, és csökkenti a szervezetben a nátrium-visszatartást, azaz magas vérnyo4 mású betegek esetén a túlzott nátrium-klorid felvétel és a csökkent nátrium-ürítés következtében fellépő nátrium-visszatartás csökken, és ennek következtében kiváló vérnyomáscsökkentő hatás érhető el. Ezen túlmenően, mivel ismert, hogy a túlzott nátrium-klorid-felvétel nemcsak magas vérnyomást okoz, hanem agyvérzést is kiválthat, a megnövekedett vese-véráramlás következtében kialakuló enyhe diuretikus hatás a magas vérnyomással járó keringési rendellenességek - például agyvérzés - megelőzésében is hasznos. Mivel a csökkent vese-vérátáramlás elősegíti a renin felszabadulását a veséből (a renin az angiotenzin képződésében játszik szerepet, és az angiotenzin érösszehúzó hatással rendelkezik), ezért a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vese-vérkeringést javító hatása feltehetőleg abból adódik, hogy csökkentik a renin kiválasztását. Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő szerek hatóanyagaként használhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a gyakorlatban orálisan vagy egyéb úton alkalmazhatjuk, például porok, tabletták, granulák, kapszulák, injekciók, vagy egyéb készítmények formájában. A gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet vagy annak valamely sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó-, hígító- vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük. A dózis nagysága az alkalmazási módtól, a kezelendő rendellenességtől, a kezelendő alany testsúlyától és korától és számos egyéb tényezőtől függ, felnőtt magas vérnyomású betegnek orálisan általában 0,05-20 mg/kg/nap dózisban, előnyösen 0,1-4 mg/kg/nap dózisban adható, napi egy vagy néhány adagban. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai hatását és akut toxicitását az alábbiakban ismertetjük. 1. Vérnyomáscsökkentő hatás A vizsgálatokat hím, spontán hipertenzív 10-11 hetes patkányokkal végeztük, az egyes csoportokba 3-6 állat tartozott. A szisztolés vérnyomás 200 Hgmm körüli érték volt. A vérnyomás mérésére Ueda Medical Co., Ltd. (USM-105R) gyártmányú automata vérnyomásmérőt használtunk, a szisztolés vérnyomást a patkány farokartériájában mértük. A vizsgálandó anyagokat 5 vegyes %-os gumiarábikumoldatban szuszpendálva orálisan adtuk be. Minden vegyületet 10 mg/kg dózisban adtunk. A kontroll állatoknak csak 5 vegyes %-os gumiarábikumoldatot adagoltunk. A vérnyomást a vizsgálandó anyagok beadását követő 1., 5., 8. és 24. órában mértük. Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását - vagyis a kezelést megelőző és a kezelés után mért vérnyomások különbségét - az 1. táblázatban adjuk meg. 5 10 15 20 25 30 35 *0 45 50 55 60 65
