190900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok előállítására
3 190.900 4 rahidrofuránt, etilénglikol-monometil-étert, etilénglikol-dimetil-étert-, ecetsavat, piridint, N,N-dimetíl-formamidot, dimetil-szulfoxidot, acetonitrilt vagy egyéb hasonló oldószert használhatunk. A reakcióidő általában 0,5-15 óra lehet. A (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületek arányát úgy választjuk meg, hogy egy mól bármely fenti vegyületre számítva a másik két vegyületből 1-1,5 mólt használunk. A (II) általános képletű kiindulási vegyület vagy ismert, vagy ismert módon [például J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)] előállítható. A (IV) általános képletű vegyületet például az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. A reakcióvázlatban szereplő reaktánsokban R7 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, Y jelentése halogénatom, és a többi jelölés jelentése a fentebb megadott. Első lépésben a (VII) általános képletű vegyületet vagy olyan epoxivegyülettel reagáltatjuk, amelyben van egy A alkiléncsoportnak megfelelő molekularész - például etilén-oxiddal vagy propilén-oxiddal -, vagy egy (IX) általános képletű halogénezett alkohollal reagáltatjuk, (VIII) általános képletű vegyületet kapva. A (VII) általános képletű vegyületet epoxivegyülettel általában megfelelő oldószerben - például vízben, metanolban, etanolban, dioxánban, tetrahidrofuránban - reagáltatjuk, 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten. A (VII) általános képletű vegyületet (IX) általános képletű vegyülettel előnyösen bázis - például nátrium-karbonát, kálium-karbonát - jelenlétében reagáltatjuk. Oldószerként acetont, metil-etil-ketont, N,N-dimetiI-formamidot vagy a már fentebb említett oldószerek valamelyikét használhatjuk, a reakcióhőmérséklet 20 és 100 °C között lehet. A (IX) általános képletben Y jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, és abban az esetben, ha Y klórvagy brómatomot jelent, a reakciót a (VII) általános képletű vegyület 1 móljára számítva 0,1-1 mólekvivalens nátrium-jodid, kálium-jodid vagy hasonló vegyület jelenlétében folytatjuk le, a reakciósebesség növelése céljából. A kapott (VIII) általános képletű vegyületet a következő lépésben diketénnel vagy egy (X) általános képletű /9-keto-észterrel reagáltatjuk, (IV) általános képletű vegyületet kapva. A (VIII) általános képletű vegyületet általában úgy reagáltatjuk a diketénnel, hogy a reakcióelegyet 40 és 130 °C közötti hőmérsékleten melegítjük. Oldószerként a reakció szempontjából közömbös oldószert használhatunk. A reakció terméke olyan (IV) általános képletű vegyület, amelynek képletében R3 jelentése metilcsoport. A (VIII) általános képletű vegyületet (X) általános képletű /3-keto-észterrel is reagáltathatjuk. A reakciót bázis - például nátrium-médiát, nátrium-etilát, kálium-terc-butilát, nátrium-hidrid, nátrium-amid, fémnátrium vagy hasonló bázis - jelenlétében folytatjuk le, megfelelő inert oldószer jelenlétében vagy távollétében, 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten. Az olyan (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyek képletében n értéke zérótól eltérő [(IV’) általános képletű vegyületek] a 2. reakcióvázlat szerinti eljárással is előállíthatjuk. A reakcióvázlatban szereplő képletekben n’ jelentése 1 vagy 2, a többi jelölés jelentése azonos a fentebb megadottakkal. A (XI) általános képletű vegyületeket a (XII) általános képletű vegyületekkel, illetve a (VIII’) általános képletű vegyületeket a diketénnel vagy (X) általános képletű vegyületekkel hasonló körülmények között reagáltathatjuk, mint ahogy az 1. reakcióvázlat szerinti eljárásban a (VII) általános képletű vegyületeket (IX) általános képletű vegyületekkel, illetve a (VIII) általános képletű vegyületeket diketénnel vagy (X) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk. B) eljárás A B) eljárást (amelynél (V), (III) és (VI) általános képletű vegyületeket reagáltatva kapjuk a végterméket) lényegében az A) eljárásban alkalmazott körülmények között folytathatjuk le. A (VI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) általános képletű, A) eljárás szerint előállított kiindulási vegyületet ammóniával reagáltatjuk. Ennek megfelelően, a (IV) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben - például metanolban, etanolban, etil-éterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban - oldjuk és a reakcióelegyen feleslegben lévő ammóniagázt buborékoltatunk át 0 és 60 °C közötti hőmérsékleten. Úgy is eljárhatunk, hogy az ammóniát a fenti megfelelő oldószerben oldjuk, és a reakciót zárt reakcióedényben 0 és 60 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A (VI) általános képletű vegyületet mind a két eljárással könnyen előállíthatjuk. C) eljárás Az eljárás értelmében a (VII) általános képletű arilidén-/?-keto-észtert (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatva (I) általános képletű vegyületet kapunk. A reakciókörülmények az A) eljárásban leírtakéval lényegében megegyeznek. Eszerint 1 mól (VII) általános képletű vegyületet 0,8-1,5 mól (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A (VII) általános képletű kiindulási arilidén-/?-keto-észter vagy ismert, vagy (III) általános képletű aldehidből és (V) általános képletű /3-keto-észterből ismert eljárással előállítható [Organic Reactions 15, 204 (1967)]. D) eljárás Az eljárás szerint a C) eljárásban használt (VI) általános képletű vegyület helyett ammóniával és (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk egyidejűleg a (VTI) általános képletű vegyületet. Az első lépésben nyilvánvalóan a (IV) általános képletű vegyület az ammóniával reagálva (VI) általános képletű vegyületet ad, amely azután a (VII) általános képletű vegyülettel reagál. Ennek következtében az eljárást lényegében a C) eljárásban alkalmazott körülmények között folytathatjuk le. A (VII) általános képletű vegyület 1 móljára számítva 0,8-1,5 mól (IV) álttlános képletű vegyületet és 1-5 mól ammóniát használunk. E) eljárás A fenti eljárás szerint (II) általános képletű vegyületet reagáltatunk (VIII) általános képletű vegyülettel, a C) eljárásban alkalmazott reakciókörülmények között. A (VII) általános képletű vegyülethez hasonlóan, a (VIII) általános képletű /3-keto-észtert is egy (III) általános képletű aldehid és /3-keto-észter rea-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
