190900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok előállítására
1 190.900 2 A találmány tárgya eljárás új dihidropiridinszármazékok és savaddíciók sóik, valamint hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ismert, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekéhez hasonló alapvázat tartalmazó dihidropiridinek közül számos vegyület szívkoszorúértágító és vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü dihidropiridinszármazékok azonban újak, és szintén hasznos farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Az (I) általános képletben R'és R3'jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy (1-4 szénatomos) alkoxi-(1^4 szénatomos)-alkilcsoport, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, nitro-, trifluor-metil-, 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano- vagy 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, R6 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1- 4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, X jelentése oxigén- vagy kénatom, vinilén-, azometincsoport vagy (a) képletü csoport, A jelentése 1-5 szénatomos alkiléncsoport, Ar jelentése piridilcsoport vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, m értéke 1,2 vagy 3 és n értéke 0 vagy 1 lehet (n = 0-ra R6 nincs értelmezve). A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek és savaddíciós sóik erős és hosszantartó vérnyomáscsökkentő, perifériás értágító, vese-értágító és egyéb farmakológiai hatásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként hasznosíthatók. Az (I) általános képletben az R\ R2 és R3 jelentésére megadott alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó rövidszénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoportot - például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, terc-butil-csoportot vagy hasonló csoportokat - értünk. Az alkoxi-alkil-csoport összesen 2-8 szénatomot tartalmazhat, például metoxi-etil-, etoxi-etil-, propoxi-etil-, izopropoxi-etil-, butoxi-etil-, metoxipropil-, 2-metoxi-l-metil-etil-, 2-etoxi-l-metil-etilcsoport lehet. Az R4 és R5 jelentésére megadott szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek, és a gyűrűhöz tetszőleges helyzetben kapcsolódhatnak, azonban előnyösen a 2-es és/vagy 3-as helyzetben kapcsolódnak a dihidropiridingyűrűhöz való kapcsolódás helyéhez viszonyítva. A halogénatom szubsztituens például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet, előnyösen fluor- vagy klóratom. Az alkilhelyettesítők olyan csoportok lehetnek, mint a fentebb R\ R3 és R3 jelentésére megadottak. Az alkoxicsoport előnyösen 1-3 szénatomot tartalmazhat, például metoxi-, etoxi-2 , propoxi- vagy izopropoxi-csoport lehet. Az alkoxikarbonil-csoportok 2-5 szénatomos csoportok lehetnek, példaként a metoxi-karbonil- és etoxi-karbonilcsoportot említjük. Az R6 jelentésére megadott fenilcsoport benzolgyűrűje tetszőleges helyzetben tartalmazhat halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, l^í szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport szubsztituenst. Az A jelölésű alkiléncsoport 1-5 szénatomot, előnyösen 2-4 szénatomot tartalmazhat, és egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, példaként az etilén-, trimetilén-, propilén-, tetrametilén-vagy 1,2-dimetiletilén-csoportot említjük. Az Ar jelentésére megadott fenilcsoport az R6 jelentésére már megadotthoz hasonló módon lehet helyettesítve. Abban az esetben, ha R'1 adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent, Ar jelentése lehet azonos, adott esetben helyettesített fenilcsoport, de jelenthet eltérően helyettesített fenilcsoportot vagy piridilcsoportot is. Abban az esetben, ha n értéke 0, az Ar csoport közvetlenül kapcsolódik a nitrogénatomhoz. A dihidropiridingyűrű 4-es helyzetében lévő (c) általános képletü gyűrű X viniléncsoport jelentése esetén benzolgyűrűt jelent, más esetekben heterociklusos vagy kondenzált heterociklusos gyűrűt jelenthet. A fentiek szerint a (c) általános képletü gyűrű X oxigén- vagy kénatom jelentése esetén furán vagy tioféngyűrűt, X azometincsoport (-CH = N-) jelentése esetén piridingyűrűt, X (a) képletü csoport jelentése esetén 2, 1, 3-benzoxadiazolgyűrűt jelent. A fenti heterociklusos vagy kondenzált heterociklusos csoportok tetszőleges helyzetben kapcsolódhatnak a dihidropiridingyűrű 4-es helyzetéhez. Különösen előnyös, ha a (c) általános képletü gyűrű az X csoporttal szomszédos helyzetben kapcsolódik a dihidropiridingyűrűhöz. Heterociklusos vagy kondenzált heterociklusos csoportként előnyösen 2-furiI-, 2-tienil-, 2-piridil-, 3-piridil-, 2,1,3-benzoxadiazol-4-il-, vagy hasonló csoportot használunk. Az (I) általános képletü vegyületet a célvegyület valamely molekulafragmensének megfelelő kiindulási anyagokból állíthatjuk elő, amelyet a molekula fennmaradó egy vagy több fragmensével dehidratálva és ciklizálva az (I) általános képletü vegyület önmagában ismert módon előállítható. Az (I) általános képletü vegyületek az A), B), C), D), E) vagy F) eljárással állíthatók elő. A fenti eljárásokban szereplő képletekben a jelölések jelentése azonos a fentebb megadottakkal. Az egyes eljárásokat az alábbiakban részletesen ismertetjük. A) eljárás Az A) eljárás értelmében a (II), (III) és (IV) általános képletü vegyületeket megfelelő oldószerben reagáltatjuk egymással. A reakciót általában 20 és 160 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50-150 “Cion folytatjuk le, legelőnyösebben az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten dolgozunk. Oldószerként bármely, a reakció szempontjából közömbös oldószert használhatunk. Oldószerként például alkanolokat-például metanolt, etanolt, propánok, izopropil-alkoholt, butanolt, szekbutanolt -, étereket - például etil-étert, dioxánt, tet-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
