190899. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-guanidino-4-(2-szubsztituált-amin-4-imidazolil)-tiazolok és a vegyületek szűkebb körét tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 190.899 2 A találmány tárgya új eljárás 2-guanidino-4-(2- szubsztituált amino-4-imidazoliI)-tiazoiok és a vegyületek szűkebb körét tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti új eljárás a vegyületek rövidebb szénláncú ismert homológjainak és új vegyületek előállítására is szolgál. A fenti vegyületek antiszekréciós hatású szerek, továbbá hisztamin-H2 antagonisták és/vagy az etanol által előidézett gyomorfekélyesedést gátolják patkányon és így a peptikus fekélyek kezelésére és megelőzésére is alkalmasak. A peptikus fekélyeken értjük a krónikus gyomor- és nyombélfekélyeket. Ezeknek a fekélyeknek a gyógyítására az állapot súlyosságától függően különböző kezelési módok ismeretesek, mint pl. diétás intézkedések, gyógyszerterápia vagy sebészet. Különösen értékes gyógyszerek a gyomorsav túltengés kezelésénél és a peptikus fekélyeknél a hisztamin-H2 receptor antagonisták, melyek blokkolják a H2 receptor támadási helyeken az állat testében a fiziológiailag ható hisztamint és ezáltal a gyomorsavelválasztást gátolják. A találmány szerint előállított vegyületek patkányon gátolják az etanollal előidézett fekélyeket és emiatt az új vegyületek a gyomorfekélyek gátlásában klinikai értékkel rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknél Ra j elentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 7-10 szénatomos fenilalkilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben klór-, bróm- vagy fluoratommal, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve már leírták fekélyellenes szerekként, melyek antiszekréciós és hisztamin-H, antagonista hatásukkal tűntek ki. (LaMattine és Lipinski, 196 231 és 293 574 alapszámú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi bejelentések.) A találmány szerinti új eljárás előnyös az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításánál, ahol az R11 jelentése 3-6 szénatomos alkil- vagy 7-10 szénatomos fenil-alkilcsoport. A találmány szerinti eljárás továbbá a (II) általános képletű, szerkezetileg rokon vegyületek előállítására is alkalmas, mely vegyületeket a fent említett Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírások szerinti eljárásokkal nem lehetett előállítani. Azt találtuk, hogy egy primer vagy szekunder, amin (IV) általános képletű 2-amino-5-acetil-oxazollal reagálva (V) általános képletű 2-(szubsztituált amino)-5-acetil-imidazol-intermediert képez. Ilyen reakciót korábban nem figyeltek meg. A 2-metiloxazol-4-karbonsav gyűrűs oxigénjét NH-val vagy NC6H5-tel helyettesítették hasonló körülmények között, dekarboxilezés közben. (Cornforth and Cornforth, J. Chem. Soc. 1947: 96-102.) A találmány szerint (III) általános képletű 2-guanidino-4-(2-amino-4-imidazolil)-tiazolokat és savaddíciós sóit állítjuk elő - ahol R4 jelentése -NHR5 vagy -NR2R3; jelentése 1-12 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 6-10 szénatomos piridilalkil- vagy 7-12 szénatomos fenilalkilcsoport, amely adott esetben a fenilgyűrűn klór-, vagy bróm-, vagy fluoratommal vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált és R2 vagy R3 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R2 és R3 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, pirrolidin, piperidin, perhidro-lH- azepin vagy morfolingyűrűt képez. Másrészt, a találmány szerint (II) általános képletű új a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét k'épező 2-guanidino-4-(2-amino-4-imidazolil)-tiazolokat állítunk elő, ahol R jelentése -NHR1 vagy -NR2R3; R1 jelentése 7-12 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos piridilalkil- vagy 11-12 szénatomos fenilalkil-csoport, mely adott esetben a fenilcsoporton klór-, vagy fluor- vagy brómatommal vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált, R2ésR3 1-^1 szénatomos alkilcsoport, R2 és R3 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, pirrolidin, piperidin, perhidro-lH- azepin vagy morfolingyűrűt képeznek és előállítjuk a vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóit is. A fent említett csoportokban a szénlánc egyenes vagy elágazó lehet és a szubsztituált csoportok, mint pl. a fenilcsoport, helyettesíthető a szénlánc bármelyik szénatomján. Gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sók azok, amelyeket egy vagy több ekvivalens savval képezünk. A megfelelő savak pl. a sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, para-toluolszulfonsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, citromsav stb. Az ilyen sók listáját tartalmazza Berge et al J. Pharm. Sei 66:1-19, 1977. Antiszekréciós hatásuk, hisziamin-H2 antagonista hatásuk és/vagy etanol-indukálta fekélygátló hatásuk következtében az alábbi (II) általános képletű vegyületek a legelőnyösebbek: 1. ahol R jelentése NHR1 és R1 jelentése 7-12 szénatomos alkilcsoport, különösen előnyös, ha R1 n-C7H15, n-CgH17 és n-C9H19, 2. ha R jelentése NHR1 és R1 jelentése 6-10 szénatomos piridil-alkilcsoport, és R1 előnyösen 2-(2-piridil)-etilcsoportot jelent; 3. ha R jelentése NHR1 és R1 11—12 szénatomos fe nilalkilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben helyettesített és R' előnyösen 5-fenil-l-pentilcsoportot jelent és 4. ha R jelentése NR2R3, akkor előnyösen piperidinocsoportot jelent. A találmány kiterjed továbbá a (II) általános képletű vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyomorfekélyellenes gyógyászati készítmények előállítására is. A (III) általános képletű terméket előnyösen monohidrobromidsó formájában izoláljuk a reakcióelegyből, melyet kívánt esetben szabad bázissá alakíthatunk, vagy pedig gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk, pl. dihidrokloriddá. A találmány kiterjed a (III) általános képletű vegyületek monohidrobromid sóinak előállítására, mely utóbbi sók különös előnnyel rendelkeznek a (III) általános képletű vegyületek kezdeti izolálása szempontjából. Á különösen hatásos antiszekréciós hisztamin-H2 antagonista és etanol indukált fekélygátló hatásuk miatt R4 előnyös jelentései a következők: 1. ha R4 NHR5-t jelent és R51-12 szénatomos alkil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
