190899. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-guanidino-4-(2-szubsztituált-amin-4-imidazolil)-tiazolok és a vegyületek szűkebb körét tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 190.899 4 csoport, akkor R5 előnyösen n-C6Hl3, n-C7Hl6, n-CgHn és n-C9H19; 2. ha R4 NHRS és R5 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, akkor R5 jelentése ciklopropilcsoport; 3. ha R4 jelentése NHR5 és R5 6-10 szénatomos piridilalkilcsoport, akkor R5 előnyösen 2-(2-piridil)etilcsoportot jelent; 4. ha R4 jelentése NHR5 és R5 jelentése 7-12 szénatomos fenilalkilcsoport, amely adott esetben a fenilcsoporton szubsztituált, akkor R5 előnyösen 2-(p-klórfenil)-etil-, 3-fenil-l-propil-, 4-fenil-lbutil- vagy 5-fenil-l-pentilcsoportot jelent; 5. ha R4 jelentése NR2R3, akkor előnyös a piperidinocsoport. A (III) általános képletü vegyületeket a fenti kémiai lépésekkel állíthatjuk elő: (IV) -» (V) -> (VI) -> (III). Az első lépést, azaz a (IV) általános képletü vegyületek (V) általános képjetű vegyületekké alakítását vizes oldószerben az amin reagens feleslegének jelenlétében végezzük. Ha a reakciókörülmények között a reagensek oldódnak, akkor előnyösen csak vizet használunk oldószerként. Ha a reakciókörülmények között az oldódás nem teljes, akkor hozzáadunk poláros vízzel elegyedő inert szerves oldószert. Inert oldószeren olyan oldószert értünk, amely nem reagál a reagensekkel, a közbenső termékekkel vagy a termékekkel oly módon, hogy a kívánt termék termelése csökkenne. Előnyösen étereket, pl. tetrahidrofuránt vagy rövidszénláncú előnyösen elágazó láncú alkoholokat használunk. Előnyös szerves oldószerként az oldékonyság fokozására izopropanolt használunk. A reakciót könnyen nyomon követhetjük vékonyréteg-kromatográfiásan, pl. szilikagél lemezekkel és eluálószerként 1-10% metanolt tartalmazó kloroformot használunk. A reakciót általában addig folytatjuk, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás analízis már nem mutat ki amino-oxazolt és ezáltal egyszerűsödik a tiszta intermedier izolálása. A reakciót széles hőmérsékleti intervallumon belül végezhetjük 50-150 °C között és szükség esetén nyomás alatt. A reakciót a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén 50-100 °C között is végezhetjük, a vizes amin vagy a vizes amin és szerves oldószer elegyének forráspontjától függően. Az (V) általános képletü intermediereket rendszerint bepárlással izoláljuk és oszlopkromatografálással tisztítjuk. Kívánt esetben a terméket szerves oldószerből, pl. acetonitrilből, toluolból vagy ciklohexánból kristályosítva tisztíthatjuk. A második lépést az (V) általános képletü vegyületek (VI) általános képletü vegyületekké való alakítását úgy végezhetjük, hogy a (V) általános képletü vegyületekben a metilcsoportot, melyet karbonilcsoporttal aktiválunk, savkatalizáltan brómozzuk. A reakció során számos brómozószert használhatunk, előnyösen azonban maga a bróm a legmegfelelőbb. Előnyös savként, amely oldószerként is szolgálhat, koncentrált hidrogénbromidot használunk. A (VI) általános képletü közbenső terméket könnyen izolálhatjuk bepárlással és vizes bázissal történő semlegesítéssel vízben oldhatatlan szabad bázis formájában. A 3. lépés szerint a (VI) általános képletü vegyületekből (III) általános képletü vegyületet állítunk elő oly módon, hogy a (VI) általános képletü vegyületet 1 mólekvivalens amidinotiokarbamiddal kondenzáljuk. A reakciót inert szerves oldószerben, pl. tetrahidrofuránban, rövidszénláncú alkoholban, etanolban vagy izopropanolban vagy rövidszénláncú ketonban pl. acetonban vagy metiletilketonban végezzük. Acetont használunk előnyösen oldószerként, mert ebből az oldószerből a termék monohidrobromid só formájában könnyen kiválik és így könnyen kinyerhető jó termeléssel egyszerű szűrés segítségével. A hidrobromid sót szabad bázissá alakítjuk semlegesítéssel vagy extrahálási módszerekkel. Más gyógyászati lag elfogadható sók előállítása céljából a szabad bázist szerves oldószerben feloldjuk és egy vagy legalább két ekvivalens savat adunk hozzá. A sót szűréssel, koncentrálással vagy kicsapószer hozzáadásával nyerjük ki, vagy ezeket a lépéseket kombinálhatjuk. Az előnyös só a dihidroklorid, melyet a szabad bázis metanolos oldatából könnyen kicsaphatunk, ha az oldaton keresztül vízmentes sósavgázt diffundáltatunk. A jelen eljáráshoz szükséges 5-acetil-2-aminooxazol ismert vegyület. (Kochetikov et al., Chemical Abstracts 54: 14230h [I960.]) Alább következik egy előnyös előállítási mód. A találmány előállításához szintén szükséges amidinotiakarbamid és az aminok kereskedelemben hozzáférhető termékek vagy irodalomból ismert eljárásokkal állíthatók elő. így pl. a 2-airinoheptánt 2-heptanonból állíthatjuk elő az oxirr redukciójával, reduktívaminálásával vagy Leukart-féle reakcióval. Rohrmann és Schonle, J. Am. Chem. Soc. 70: 2811 (1948); a 2-metil-l-amino-ciklohexánt 2-metilciklohexán 2-metil-l-amino-ciklohexán Hoffmann-féle lebontásával állíthatjuk elő. (Gutt. Bér. 40: 2061 [1907]), az N-etil-2-fenil-2-propilamint reduktív aminálással állíthatjuk elő Woodruff et és társai J. Am. Chem. Soc. 62: 922 (1940); és a 2-(3-piridiI)-2-propilamint Leukart-féle redukcióval állíthatjuk elő (lásd Burger és Walters, ibid 72: 1988 [1950]). A (III) általános képletü vegyületek fekélyellenes gyógyászati hatását antiszekréciós hisztamin-H2 antagonista és/vagy etanolindukált fekélygátló hatásával bizonyítottuk patkányon, ahogy az az alábbi példákból kitűnik. Az emlősökön elért gyomorfekélygátló hatás illusztrálására a találmány szerint előállított termékeket különböző adagolási módon juttattuk az emlősöknek, pl. orálisan vagy parenterálisan. A vegyületeket előnyösen orálisan adagoltuk. Általában 0,1-20 mg/testsúly kg dózisokban adagoltuk orálisan, előnyösen 0,2-2,5 mg/kg naponta egyszeri vagy osztott dózisokban. Ha parenterális adagolásra van szükség, akkor a vegyületeket 0,1-1,0 mg/testsúly kg össznapi dózisban adagolhatjuk, ez azonban az orvos belátása szerint változhat: attól függően, hogy a kezelendő beteg állapota milyen, és, hogy melyik hatóanyagot használjuk. A hatóanyagot önmagában vagy gyógyászatilag elfogadható hordozókkal vagy hígítókkal kombinálhatjuk egyszeri vagy többszöri dózisokban. Gyógyászatilag megfelelő hordozóként használhatunk inert hígítókat vagy töltőanyagokat , steril vizes oldatokat és különböző szerves oldószereket. Ha a (II) általános képletü új vegyületeket és sóikat és gyógyászatilag elfogadható hordozókat összekeverjük, akkor a kapott gyógyszerkészítményeket különböző dózisformákban adagolhatjuk, 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
