190887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(fenil-metilén)-cikloalkil-aminok és azetidinek előállítására
5 190.887 6 rodukálhatók. A fenti szempontok alapján a további kísérletekhez a szukcinátokat találtuk legmegfelelőbbnek. Az (I) általános képletű vegyületek a bennük lévő kettős kötés következtében az (la) vagy (Ib) általános képlettel jelölt izomer formák valamelyikében fordulnak elő. A fenti konfigurációkat J. E. Blackwood és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 90, 509 (1968)] nyomán (E) - illetve (Z)-konfigurációnak nevezzük. Röviden, ha az (I) általános képletű vegyület az (la) általános képlettel jelölt (E)-izomer formában van, akkor a kettős kötésben lévő szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom a szénatom alatt helyezkedik el, míg az R, csoporttal helyettesített fenilgyűrű a szénatom felett található. Ha az (E)-izomer kettős kötésének hidrogénatomját és az R, csoporttal helyettesített fenilgyűrűt egymással felcseréljük, (Ib) általános képletű (Z)-izomert kapunk. Ha a 2-helyzetben lévő szénatom kettős kötését az (I) általános képletű vegyület vagy valamely köztitermék előállítása során alakítjuk ki, általában az (E)- és (Z)-izomerek elegyét kapjuk, amelyben általában az (Éjizomer mennyisége van túlsúlyban. A fenti (E)- és (Z)-izomerekből álló elegyet vagy izomerelegy formájában használjuk, vagy az egyes izomereket megfelelő módszerrel - például kromatográfiás úton, vagy a példákban ismertetett származékképzés-elválasztás-regenerálás lépésekből álló eljárással - tiszta formában állítjuk elő, és a tiszta izomereket használjuk gyógyszerkészítmények előállítására. A cikloalkilgyűrűnek az a szénatomja, amelyhez az aminocsoport nitrogénatomja kapcsolódik, minden (I) általános képletű vegyületben aszimmetrikusan van helyettesítve. R 1-3 szénatomos alkilcsoport jelentése esetén a cikloalkilgyűrűnek az a szénatomja is aszimmetrikusan helyettesített, amelyhez az R csoport kapcsolódik. Abban az esetben, ha R2 és R3 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt R4 csoporttal helyettesített azetidingyűrűt alkotnak, és R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő, az R4 szubsztituenset hordozó szénatom is aszimmetrikusan helyettesített. A fentiek értelmében mind az (E)-, mind a (Z)-izomer formában lévő (I) általános képletű vegyületek legalább egy, de adott esetben kettő vagy három aszimmetriás szénatomot tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárás az összes fenti izomerek előállítására vonatkozik. A találmány szerinti eljárás tehát az (la) és (Ib) általános képletű amin- és azetidinszármazékok lehetséges racemátjaira, enetíomer-elegyeire, diasztereomer-elegyeire és az alapvetően tiszta enatiomerekre és diasztereomerekre egyaránt vonatkozik. Gyakorlati szempontból nem lényeges, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket tiszta szerkezeti izomerek formájában állítsuk elő, mivel az összes izomerek rendelkeznek az előzőekben ismertetett gyógyászati hatással. Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek szakemberek számára ismert eljárásokkal a megfelelő tiszta d- illetve 1-optikai izomerekre rezolválhatók. Az optikai rezolválás legalább két különböző módszerrel elérhető. A rezolválószereket a módszertől függetlenül a szakemberek által jól ismert vegyületek közül választhatjuk, többek között optikailag aktív dibenzoil-borkősavat, kámforszulfonsavat, 4 bisz[o-toluol-borkősav]-at, borkősavat vagy diacetilborkősavat használhatunk. A fenti vegyületek a kereskedelemben kaphatók, és általában aminok (bázisok) rezolválására alkalmazhatók, például az R-(-t-)- és S-(-)-a-fenil-etil-amint (-)-borkősavval rezolválják [Organic Synthesis, Coll. Vol. V. 932. oldal (1973)]. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket előnyösen úgy rezolváljuk, hogy a vegyületet valamely optikailag aktív savval reagáltatva önmagában ismert módon optikailag aktív diasztereomer sóvá alakítjuk. A diasztereomer sót hagyományos módon - például frakcionált kristályosítással - elválasztjuk. A diasztereomer sók kristályosodási tulajdonságai eltérőek, ezt használjuk fel előnyösen a fenti elválasztás során. A diasztereomer sókat vizes bázissal semlegesítve a megfelelő optikai enantiomer (I) általános képletű azetidint vagy amint kapjuk, melyet azután kívánt esetben a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatunk. Másik eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló, aminocsoportot tartalmazó prekurzort először rezolváljuk, és ezután alakítjuk át a megfelelő optikailag aktív (I) általános képletű vegyületté. Azokat az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő, vagy R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő fenti csoportokat hordozó prekurzorokat rezolváljuk, majd az elválasztott optikai izomereket a megfelelő reagenssel optikailag aktív (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. Gyógyászati szempontból vizsgálva, a legfontosabb (I) általános képletű vegyület, a (±)-l-[2-(fenilmeti!én)-ciklohexil]-azetidin (E)-izomerje valamivel hatásosabb, mint a (Z)-izomer. Az (E)-izomerek közül az összes alapvetően tiszta (+) és (-)-enantiomert előállítottuk és úgy találtuk, hogy a (-)-izomer antidepresszáns hatása állatkísérletekben valamivel nagyobb, mint a (+)-izomeré. Egér- és patkánykísérletekben (sósavas ingerlés, illetve forró lemez teszt) csak a (-)-izomert találtuk analgetikus hatásúnak. Azonban a (-)-izomer analgetikus hatása nem haladja meg a fenti vegyület racém elegyének analgetikus hatását, ez pedig azt jelenti, hogy a vegyület mindkét enantiomerje részt vesz az analgetikus és antidepresszáns hatás kialakulásában, ezért előnyösen az (E)-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin racemátját használjuk az analgetikus és antidepresszáns hatású találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítására. Úgy véljük azonban, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek (E)- és (Z)-izomerjei valamilyen mértékben mind rendelkeznek az analgetikus és/vagy antidepresszáns hatással, az alapvetően tiszta analgetikus hatástól a vegyes analgetikus-antidepresszáns hatáson keresztül a tiszta antidepresszáns hatásig. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek egyik előnyös csoportját a (II) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik képezik. A (II) általános képletben Rs és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy 9 és 35 közötti rendszámú halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
