190887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(fenil-metilén)-cikloalkil-aminok és azetidinek előállítására
41 190.887 42 talános képletű hatóanyagot vagy annak valamely sóját és megfelelő hígító- és adalékanyagokat tartalmazó keverékkel töltjük meg. Hígító- és adalékanyagként például emészthető olajokat, talkumot, kalcium-karbonátot és hasonló anyagokat, vagy kalcium-sztearátot használhatunk. Az orális alkalmazásra szánt cseppfolyós készítményeket vízzel vagy vizes hígítóanyagokkal készítjük, amelyek előnyösen szuszpendálószereket, például metil-cellulózt, gumiarábikumot, poli(vinil-pirrolidon)-t, poli(vinil-alkohol)-t vagy hasonló anyagokat tartalmaznak. Injektálható formák esetén a készítménynek sterilnek és olyan mértékben folyékonynak kell lennie, hogy a fecskendőbe könnyen felszívható legyen. A fenti készítményeknek a raktározás és gyártás folyamán megfelelően stabilnak is kell lenniük, és az alapoldószer vagy szuszpendálószer mellett rendszerint bakteriosztatikus és fungisztatikus hatású konzerválószereket is tartalmaznak, ilyenek például a paraben, klór-butanol, benzil-alkohol, fenol, timerozal, és a hasonló vegyületek. Sok esetben előnyös az ozmotikusán aktív anyagok használata is, ilyenek például a cukrok vagy a nátrium-klorid, izotoniás koncentrációban. A hordozó- és segédanyagok közül a növényi olajokat, etanolt, poliolokat, például glicerint, propilén-glikolt, cseppfolyós polietilénglikolt és hasonló anyagokat említhetjük. Azokat a szilárd készítményeket, amelyeket a használat előtt közvetlenül alakítunk steril injektálható készítménynyé, sterilizálni kell, előnyösen valamely sterilizáló hatású gázzal, így etilén-oxiddal. A felsorolt hordozóanyagok, segédanyagok, hígítóanyagok, adalékanyagok, konzerválószerek, izotóniás szerek és hasonlók segítségével az (I) általános képletű hatóanyagokat vagy azok sóit belső alkalmazásra használható készítménnyé alakíthatjuk. Az előzőekben ismertetett általános leírás szerint elkészített orális alkalmazásra szánt gyógyászati egységdózis készítmények 0,5-350 mg hatóanyagot tartalmaznak egységdózisonként. Az egységdózis készítmény félig-szilárd, szilárd vagy cseppfolyós formában lehet. A fenti mennyiségű hatóanyag elegendő az analgetikus és/vagy antidepresszáns hatás kiváltásához, és a nem-toxikus dózistartományba esik. Másképpen kifejezve, a belsőleg alkalmazott készítményből 0,01-5 mg/kg dózis szükséges a kezelt alany testsúlykilogrammjára számítva. A dózis előnyösen 0,05-2,0 mg/kg testsúlykilogrammonként. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket vagy savaddíciós sóikat előnyösen hatásos, nem-toxikus dózist tartalmazó, orális alkalmazásra alkalmas készítmény formájában használjuk, a kívánt analgetikus- vagy antidepresszáns hatás elérésére. A találmány szerinti eljárással előállított legelőnyösebb (I) általános képletű vegyület, a (±)-(E)-l[2-(fenil-metilén)-ciklohexiI]-azetidin előnye az ismert fájdalomcsillapító hatású vegyületekkel - például a morfinnal vagy metadonnal - szemben, hogy nem alakul ki vele szemben a szervezetben a fizikai gyógyszer dependencia. A fenti tulajdonságot különböző farmakológiai vizsgálatokkal támasztjuk alá, amelyekben laboratóriumi állatkísérletekben mérjük a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekkel és a standard analgetikus hatású gyógyszerha22 tóanyagokkal elérhető relatív fájdalomcsillapító hatást és a fizikai gyógyszerdependenciát. A (±)-(E)-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidinnek számos olyan tulajdonsága van, ami a nefopamra [3,4,5,6-tetrahidro-5-metíI-l-fenil-lH-2,5- benzoxazocin, Merck Index 9. kiadás, (1976), 837. o.], egy nem-opioid típusú, központi idegrendszeri hatású analgetikumra emlékeztet. A fenti nefopamhoz viszonyítva a (±)-(E)-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexilj-azetidin laboratóriumi állatkísérletekben 1- 10-szer erősebb fájdalomcsillapító hatással rendelkezik, és a terápiás indexe is 5-50-szer nagyobb. Szokásos laboratóriumi állatkísérletekben azt is kimutattuk, hogy a (±)-(E)-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexilj-azetidin potencírozza a yohimbin és az apomorfin hatását, gátolja az oxotremorint és gátolja a szerotonin és a norepinefrin felvételét. A fenti (I) általános képletű vegyület azonban nem gátolja a monoamin-oxidázt és nem helyettesíti a szerotonint patkányagy homogenizátumban. A (±)-(E)-l-[2-(feniI- metilén)-cik!ohexil]-azetidin fenti tulajdonságai igen hasonlóak a triciklusos antidepresszánsok - például anitriptilin - tulajdonságaihoz, és a tolerancia hiánya miatt a (±)-(E)-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]azetidin különösen a krónikus fájdalmak csillapítására javasolt, mivel a fenti betegségben szenvedők gyakran depressziós problémákkal is küzdenek. A depresszió igen gyakran velejárója a fájdalmakkal járó betegségeknek. Akár a depresszió váltja ki a fájdalmakat, akár a fájdalmak miatt alakul ki a depressziós állapot, a depresszió mindenképpen a fájdalmakkal járó betegségek egyik eleme, amely igen előnyösen kezelhető olyan gyógyszerekkel, amelyek fájdalomcsillapító hatásuk mellett antidepresszáns hatással is rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított (±)-(E)-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexilj-azetidin ilyen hatású vegyület. A (±)-(E)-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin és a többi (I) általános képletű vegyület használata esetén is viszonylag csekély a dependencia a veszélye. Annak ellenére, hogy laboratóriumi állatkísérletekben a (±)-(E)-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin akut fájdalomcsillapító hatása elmarad az ópiátok hatásától, a krónikus alkalmazásban előnyösebb, mint az ópiátok, mivel az utóbbiak krónikus használat esetén veszítenek hatásosságukból. A fenti tulajdonságuk következtében a (±)-(E)-l-[2- (fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin használata minden olyan klinikai esetben ajánlott, amikor akut vagy krónikus, közepes vagy enyhe fájdalomcsillapító hatásra van szükség, és az olyan esetekben, mikor krónikus erős fájdalmak csillapítására az ópiátok már nem alkalmazhatók. A közepesen erős fájdalomcsillapítók közös mellékhatása a nyugtató hatás, amely miatt a kezelt alanyok munkavégzőképessége erősen csökken. A találmány szerinti eljárással előállított (±)-(E)-l-[2- (fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin várhatólag nem rendelkezik nyugtató hatással. A szokásos laboratóriumi állatkísérleti tesztekben a vegyület nem antagonizálja a bikukullinnal keltett görcsöket, sem a butirolaktonnal kiváltott alvást nem potencírozza. A fenti vizsgálatok alapján a klinikai kipróbálás során a (±)-(E)-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azeti-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
