190887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(fenil-metilén)-cikloalkil-aminok és azetidinek előállítására
43 190.887 44 din várhatólag jó analgetikus és antidepresszáns hatású gyógyszernek fog bizonyulni, nyugtató mellékhatás nélkül. 13. példa Az alábbi összetevőkből 1000 db, egyenként 40 mg hatóanyagot tartalmazó, orálisan alkalmazható tablettát készítünk. (±)-(E)-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidinszukcinát 40,0 g dikalcium-foszfát 150,0 g metil-cellulóz, USP (15 cps) 6,5 g talkum 20,0 g kalcium-sztearát 2,0 g A hatóanyagot és a dikalcium-foszfátot alaposan összekeverjük, 7,5%-os vizes metil-cellulóz oldattal granuláljuk, 8-as szitán átszitáljuk és alaposan megszárítjuk. A száraz granulátumot 12-es szitán átszitáljuk, talkummal és sztearáttal keverjük és tablettává préseljük. A fenti tablettákat alháti fájdalmak kezelésére javasoljuk, embergyógyászatban naponta 1-4 alkalommal adunk egy tablettát. 14. példa Ezer darab, kapszulánként 20 mg hatóanyagot tartalmazó, két félből álló orálisan adható kemény zselatin kapszulát készítünk az alábbi összetételű keverékből: (±)-(E)-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin-szukcinát 20 g laktóz (USP) 100 g keményítő (USP) 10 g talkum (USP) 5 g kalcium-sztearát 1 g A finomra porított anyagokat alaposan összekeverjük, majd megfelelő méretű kemény zselatin kapszulákba töltjük. Naponta 4 alkalommal adunk 1-1 kapszulát felnőtteknek fogfájás ellen. 15. példa Orális alkalmazásra egy darabból álló, elasztikus kapszulákat készítünk, a kapszulák egyenként 100 mg (±)-(E)-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidinszukcinátsót tartalmaznak hatóanyagként. A kapszulákat a szokásos módon készítjük úgy, hogy a hatóanyagot először megfelelő mennyiségű gabonaolajban szuszpendálva kapszulázhatóvá tesszük. Naponta egyszer két kapszulát adunk felnőtteknek fájdalomcsillapításra. 16. példa Az alábbi összetételű elegyből vizes, orálisan adható készítményt állítunk elő, amely teáskanalanként (5 ml) 80 mg (±)-(E)-l-[2-(fenil-metilén)-cikIohexilj-azetidin-szukcinát hatóanyagot tartalmaz: hatóanyag 160,0 g metil-paraben (USP) 7,5 g propil-paraben (USP) 2,5 g szacharin 12,5 g glicerin 3000 ml tragantgyanta-por 10,0 g narancsolaj aroma 10,0 g narancs II 7,5 g ionmentesített víz q.s. 10 000ml-re A fenti készítményből felnőtt egyedek izomgörcsből eredő fájdalmainak csillapítására naponta 4 alkalommal adunk 1-1 kávéskanálnyit. 17. példa A következő alkotórészekből 1000 db, tablettánként 10 mg (±)-(E)-l-i2-(feni!-metilén)-ciklohexil]azetidin-szukcinátot tartalmazó, orálisan alkalmazható tablettát készítünk: hatóanyag, míkronizált 10,0 g laktóz 150,0 g keményítő 15,0 g magnézium-sztearát 1,5 g Áz összetevőket alaposan összekeverjük és szemcsézzük. A szemcséket szitálással aprítjuk, majd a kapott granulátumot tablettává préseljük. A tablettákkal sebészeti beavatkozások utáni fájdalmukat csökkenthetjük kutyákban, az állat testsúlyától és állapotától függően napi 1-3 tablettát adunk. 18. példa Intramuszkulárisan injektálható, milliliterenként 50 mg (±)-(E)-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin-szukcinát hatóanyagot tartalmazó steril, vizes szuszpenziót állítunk elő az alábbi összetevőkből: hatóanyag 5,00 g polietilénglíkol 4000 (USP) 3,00 g nátrium-klorid 0,90 g poliszorbát 80 (USP) 0,40 g nátrium-metabiszulfit 0,10 g metil-paraben 0,18 g propil-paraben 0,02 g víz injekciókészítésre q.s. 100,00 ml-re A fenti steril injektálható készítményből 0,5-2,0 ml adagot adunk fájdalomcsillapításra. 19. példa Biológiai hatás vizsgálata A) Antidepresszáns hatás a) Oxotremorin-hipotermia antagonizálása Csoportonként négy 18-22 kg súlyú hím CF-1 egérnek i.p. adagoljuk a vizsgálandó vegyületeket, 0,25%-os metil-cellulózban. Az állatokat 15x27,5x12,5 cm-es műanyag ketrecbe helyezzük. 30 perc múlva 1 mg/kg oxotremorin-hidrogén-kloridot adunk az állatoknak, s.c. módon, majd 19 °C-on tartott hűtőszekrénybe helyezzük az állatokat. A kontroll csoportnak csak oxotremorint injektálunk, és azonos körülmények között tartjuk az állatokat. A kezelés után 30 perccel termisztor-szonda segítségével meghatározzuk az intraperitoneális hőmérsékletet. A vizsgálandó vegyületet akkor tekintjük oxotremorinantagonista hatásúnak, ha az egér testhőmérséklete többmint 2 S.D.-vel meghaladja a csak oxotremorinnal kezelt csoport testhőmérsékletét. A hatásosnak talált vegyületekkel megismételjük a vizsgálatot, 0,3 log-intervallumonként növekvő koncentrációkat alkalmazva. Az eredményekből kiszámítjuk az EDJ0 értékeket, mg/kgban. b) Yohimbinnel kiválton aggregációs toxicitás potencírozása Csoportonként négy 18-22 g súlyú, hím, albínó CF-1 egérnek i.p. injektáljuk a vizsgálandó ve-23 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
