190887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(fenil-metilén)-cikloalkil-aminok és azetidinek előállítására
39 190.887 40 A fenti kristályos köztiterméket szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk. 16,4 kg (33%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 47-54 °C (irodalmi olvadáspontérték 54 °C). Vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint (sziíikagél GF, 5% etil-acetátot tartalmazó SkellysolveR B futtatóelegy) a termék kis mennyiségű, kissé poláros szennyeződést tartalmaz, amelyet elválasztás után olvadáspontja alapján a (4) képletű vegyülettel azonosítottunk. Az átkristályosítás után visszamaradó anyalúgot kis térfogatra koncentráljuk, majd 0 °C-ra hűtjük, ezáltal újabb 4,3 kg (9%) (E)-2-benzilidén-ciklohexanont kapunk, olvadáspontja 38-47°C. 2-(Fenil-metilén)-ciklohexil-amin Száraz, 3761-es inert reaktorba kb. 8,4 kg fenti módon előállított (E)-2-benzilidén-ciklohexanont adunk. Az edény tetejét lezárjuk, az edényt újra átfúvatjuk nitrogénnel és 72 kg (90,21) metanolt adagolunk a reaktorba egy földelt hordóból. Egy 188 1-es nyitott tetejű tartályba 34,85 kg kristályos ammónium-acetátot mérünk, 72 kg (90,2 1) metanolt vezetünk hozzá földelt hordóból, majd 81 desztillált vizet adunk hozzá. Az elegyet a kristályos anyag oldódásának elősegítésére keverjük, majd az oldatot a reaktorba visszük. A reaktoredényben lévő elegyet +10 °C-ra hűtjük, a hűtőelegyet a reaktorköpenyben hagyjuk. Megfelelő védőfelszerelés használata mellett 2,0 kg nátrium-ciano-bór-hidridet mérünk az előzőleg használt üres, nyitott tetejű reaktorba, majd 90,21 (72 kg) metanolt mérünk hozzá egy földelt hordóból és az elegyet az oldódás elősegítésére keverjük. A kapott oldatot is a reaktoredénybe visszük. A reaktoredényben lévő elegyet keverjük, miközben a sóoldattal (víz-metanol elegyben) töltött reaktorköpenyt lezárjuk, míg a vékonyréteg kromatográfiás analízis (sziíikagél GF, 5% etil-acetátot tartalmazó hexán futtatóelegy, jódgőz és UV-fény előhívás) a reakció végét jelzi. A reaktoredény tartalmát ezután 5 °C-ra hűtjük, hideg metanol hűtőfolyadékot vezetve a reaktorköpenybe. Ezután a reakcióelegy pH-ját óvatosan 10-re vagy annál magasabb értékre emeljük, 30,9 kg kálium-hidroxid-pasztilla vagy azzal ekvivalens mennyiségű más lúg hozzáadásával, a lúg adagolását több részletben, erős keverés közben végezzük. A reakcióelegyből ammónia szabadul fel. A metanol oldószert vákuumban, a reaktorköpenyt 35-40 °C-os vízzel fűtve ledesztilláljuk. A maradékot 150 1 telített vizes nátríum-kloriddal kezeljük, miközben a reaktorköpenyben hideg vizet áramoltatunk. A reaktoredényben lévő vizes elegyet 112,81 dietil-éterrel, majd 3x45 1 dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 37,61 telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A vizes fázistól elválasztott éteres fázist vízmentes káliumkarbonát felett keverés közben szárítjuk. A vízmentes éteres fázist szűrjük és a dietil-étert a szűrletből vákuummal eltávolítjuk. Narancssárga olajos maradékot kapunk. A maradékot 18,8 1 metilén-kloridban oldjuk. A kapott oldatot 30,5 cm-es 175 kg szilikagéllel töltött rozsdamentes acél kromatográfiás oszlopon engedjük át, az oszlopot 5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-klorid eleggyel eluáljuk. Az eluálás során 2, egyenként 188 1-es frakciót, majd 112,81-es frakciókat szedünk. A kívánt, alapvetően tiszta 2-(fenil-metilén)-ciklohexil-amint tartalmazó frakciókat - a meghatározást vékonyréteg-kromatográfiásan végezzük, sziíikagél GF lemezen, metanolt és 20 ml-enként 4 csepp tömény ammóniumhidroxid-oldatot tartalmazó metilén-kíorid 5:95 térfogatarányú elegyével futtatunk, az előhívást jóddal és UV-fénnyel végezzük - egyesítjük. A 6-17. egyesített frakciókból 4832 g (57%) 2-(fenil-metilén)-ciklohexil-amint kapunk, amely állás közben részben kristályosodik. A kristályosodást hexános eldörzsöléssel tesszük teljessé. A terméket 23 °C-on vákuumban szárítjuk. 4,2 kg kristályos 2-(fenil-metilén)-ciklohexil-amint kapunk. Elemanalízis eredmények a C13H17N összegképletre: számított: C % = 83,37, H% = 9,15, N% = 7,48; talált: C % = 82,74, H % = 9,02, N % = 7,28. Egyenértéksúly számított: 187 talált: 189 Olvadáspont: 44-50 °C. A fenti tisztaságú termék alkalmas kiindulási anyag az azetidinek vagy más aminszármazékok előállítására, így a fenti származékok mindent egybevetve kevesebb reakciólépéssel állíthatók elő. A találmány - mint már jeleztük - a hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászati lag elfogadható savaddíciós sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik. A fenti gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverjük. A gyógyszerkészítmények dózisegység formában mind külsőleg (helyileg) mind belsőleg (orálisan, rektálisan vagy parenterálisan) alkalmazhatók a humán- és az állatgyógyászatban, fájdalomcsillapításra. A dózisegység kifejezés alatt olyan fizikailag elkülönülő adagokat értünk, amelyek alkalmasak emlősökben az egységes adagolásra, minden egység meghatározott, a kívánt hatás eléréséhez szükséges mennyiségű, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaz, olyan megfelelő hordozóanyagokkal összekeverve, amelyek révén a hatóanyag belső alkalmazásra megfelelővé válik. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények kikészítése a hatóanyag fizikai jellegzetességeitől és az elérni kívánt hatástól függenek, tekintetbe véve természetesen a gyógyszerkészítésben szokásos előírásokat is. A találmány szerinti eljárással előállított egységdózis készítmények például tabletták, kapszulák, megfelelő cseppfolyós hordozóban lévő orálisan adható cseppfolyós készítmények, intramuszkuláris vagy intravénás alkalmazásra szánt megfelelő cseppfolyós hordozóanyaggal készített steril készítmények, kúpok, vagy steril szilárd készítmények lehetnek, amelyekből bármikor megfelelő cseppfolyós hordozóanyaggal elkészíthetők a steril injektálható készítmények. A szilárd, orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására alkalmas szilárd hígító- vagy hordozóanyagok lipidek, szénhidrogének, proteinek vagy ásványi anyagok - például keményítő, szacharóz, laktóz, kaolin, dikalcium-foszfát, zselatin, mézga, kukoricalekvár, gabonakeményítő, talkum, vagy hasonló anyagok - lehetnek. A kemény vagy lágy kapszulákat az (I) ál21 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
