190887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(fenil-metilén)-cikloalkil-aminok és azetidinek előállítására
3 190.887 4 metilén)-cikloalkil-aminok és -azetidinek között vannak olyan származékok is, amelyeknek antidepresszáns hatása EDsl)-értéküket tekintve erősebb az analgetíkus hatásnál. A hatóanyagként a találmány szerinti eljárással előállított 2-(fenil-metiIén)-cikloalkil-aminokat - és azetidineket, vagy a fenti vegyületek savaddíciós sóit analgetikusan és/vagy antidepresszánsként hatásos dózisban tartalmazó gyógyszerkészítmények analgetikus és/vagy antidepresszáns hatású gyógyszerként alkalmazhatók. A találmány lényege eljárás olyan új, 2-(fenil-metilén)-cikloalkil-aminok és -azetidinek és savaddíciós sóik előállítására, amelyek a szokásos laboratóriumi kísérletekben hasznos analgetikus és/vagy antidepresszáns, vagy vegyes analgetikus-antidepresszáns tulajdonságú vegyületeknek bizonyultak. A fenti vegyületek előnyös képviselője a (-)-l-[2- (fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, E-izomer formájában, valamint a fenti vegyület valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója, például szukcinátja, nem-opiát típusú, biztonságos és hatásos, előnyös antidepresszáns tulajdonsággal is rendelkező analgetikumnak bizonyult. A találmány szerinti legfontosabb eljárás lényegében három vagy négy reakciólépésből áll: a megfelelő cikloalkanont 1) cikloalk-1-enil-morfolinná, 2) 2-(fenil-metilén)-cikloalkanonná, 3) 2-(fenil-metilén)-cikloalkil-aminná- és kívánt esetben 4) 1 -[2-(fenil-metilén)-cikloalkil]-azetidinné, és a vegyületek izolálása, tisztítása és/vagy gyógyászati készítménnyé alakítása céljából savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány értelmében a gyógyszerkészítményeket lényegében úgy állítjuk elő, hogy a kívánt l-[2- (fenil-metilén)-cikloalkil]-amint vagy -azetidint, vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddícíós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal elkeverve egységdózis készítménnyé alakítjuk. A találmány tárgya közelebbről eljárás az új (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására. Az (I) általános képletben n j elentése 1,2 vagy 3, így a kapott cikloalkilcsoport ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil csoportot jelent R jelentése hidrogénatom vagy abban az esetben, ha n értéke 2, R jelenthet egy -O(CH2)2-0- képletű csoportot is, amely a ciklohexán gyűrű 4-helyzetű szénatomjához kapcsolódva azzal együtt (1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il)-csoportot alkot, R, jelentése hidrogénatom vagy legalább egy, vagy legfeljebb kettő 9 és 35 közötti rendszámú halogénatom (fluor-, klór- vagy brómatom), l^t szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, kálium- vagy nátrium-karboxiláto-csoport, 1-2 szénatomos alkoxicsoport, (1-2 szénatomos) alkil-oxi-karbonilcsoport, (1^1 szénatomos)alkil-karboniloxi-csoport, hidroxi-metil-csoport, -O— CH2)r-Ö- általános képletű csoport - az utóbbi képletben r értéke 1 vagy 2 - a gyűrű 3- és 4-helyzetű szénatomjához kapcsolódva, fenoxicsoport, benzoil-oxi-csoport, a benzolgyűrűn adott esetben 1-2 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített benzil-oxi-csoport, fenil-(l-3 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú) alkilcsoport, fenil-etenil-csoport vagy fenoxi-metil-csoport, R2 és R3 jelentése azonosan hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ciklopropil-, ciklobutil-, 2-furil-metil-, 3-furilmetil-, benzil-, allil- vagy 2-fenil-l-propén-3-il-csoport, vagy R2 és R, a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt (b) általános képletű azetidingyűrűt alkot - az utóbbi képletben R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1 vagy 2 1-2 szénatomos alkilcsoport. A fenti (I) általános képletű vegyületekben az 1-2 szénatomos alkilcsoport metil- vagy etílcsoportot jelent, az 1-3 szénatomos alkilcsoport a fentieken kívül propil- vagy izopropilcsoportot jelöl, az 1-4 szénatomos alkilcsoport a fentieken kívül még butilcsoportot jelent, különböző izomer formáiban. Az 1-2 szénatomos alkoxicsoport alatt metoxi- vagy etoxicsoportot értünk. Az (1-2 szénatomos)alkil-oxi-karbonilcsoport metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoportot jelent. Az 1-4 szénatomos)-alkil-karboniloxi-csoport acetoxi-, propionil-oxi-, butanoil-oxivagy pentanoil-oxi-csoportot jelent, az (1-2 szénatomos) alkanoil-oxi-metil-csoport pedig formil-oxi-metil- vagy acetoxi-metil-csoportot jelent. A savaddíciós sókra példaképpen a hidrogén-halogenideket, így hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, hidrogén-fluoridot vagy hidrogén-jodidot-, szulfátokat és hidrogén-szulfátokat, különböző foszforsavsokat, metán-szulfonátot, p-toluolszulfonátot, benzoátot, acetátot vagy egyéb alkánsav-sókat, a különböző di- illetve trikarbonsavak, például maleinsav, borostyánkősav, fumársav, almasav, oxálsav, itakonsav vagy egyéb hasonló savak sóit említhetjük. Egyes savak - így az oxálsav is - előnyösen a biológiailag hatásos amin- vagy azetidin-származékok kivonására használhatók a reakcióelegyből, míg más savakkal - például a borostyánkősavval, maleinsavval vagy p-toluolszulfonsavval - előnyösen akkor készítünk savaddíciós sókat, ha a kapott amin- vagy azetidinsót gyógyászatilag alkalmazható készítménnyé kívánjuk alakítani. Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik egy része bizonyos esetekben a kristályosítás során meghatározott mennyiségű vízzel vagy egyéb oldószerrel - például etil-acetáttal, etanollal - szolvátot képeznek, ekkor az oldószer fizikailag kapcsolódik a hatóanyaghoz, így annak megváltozása nélkül eltávolítható abból. A legfontosabb (I) általános képletű vegyületnek, a (±)-(E)-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidinnek számos sóját előállítottuk abból a célból, hogy olyan sót találjunk, amelynek 1) vízoldhatósága elfogadható, 2) nem higroszkópos, 3) a szintézis során nem képez hidrátokat, és 4) elemanalízis adatai rep3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
