190887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(fenil-metilén)-cikloalkil-aminok és azetidinek előállítására
37 190.887 38 Elemanalízis eredmények a C16H21N.C4H404 összegképletre: számított: C % = 69,95, H % = 7,34, N % = 4,08; talált: C % = 69,91. H % = 7,65, N % = 3,78. Az anyalúgot - amelyet a fentebb leírt első átkristályosítás során kaptunk - töményítjük, meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az 5,22 g (0,023 mól) viszszanyert amint és 8,66 g (0,023 mól) dibenzoil-í-borkősav-monohidrátot 75 ml metanol és 400 ml dietiléter elegyében oldjuk és egy éjszakán át(16 óra) kristályosítjuk. A kivált kristályokat szűrjük és kétszeri átkristályosítással 10,0 g állandó forgatású (-f-)-izomer diasztereomer tartarátsót kapunk, olvadáspontja 164-165 °C, [a]D = + 47° (5,05 mg/ml metanolban). NMR-, IR- és UV-spektruma azonos a fentebb kapott tartarátsó spektrumával. Elemanalízis eredmények a C,6H2lN.C1KHl408 összegképletre: talált: C % = 69,82, H% = 5,97, N% = 2,10. A cím szerinti L-(-)-izomert felszabadítjuk a fenti (+)-tartarátsóból, és a fentebb már ismertetett módon maleátsóvá alakítjuk. A cím szerinti (-)-izomer maleátsó olvadáspontja 115-116 °C, [a]D = -53° (4,50 mg/ml metanolban). NMR-, IR- és UV-spektruma azonos a racemát spektrumával. Elemanalízis eredmények a C16H2lN. C4H404összegképletre: talált: C % = 69,67, H % = 7,33, N % = 3,99. 12. példa l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin (a VI. reakcióvázlat szerinti eljárás egy részének alátámasztására szolgáló példa) A) 2-(fenil-metilén)-ciklohexanon előállítása 125,2 g (0,75 mól) fentebb már ismertetett módon előállított 1-morfolinil-l-ciklohexént és 53,1 g (0,5 mól) benzaldehidet 200 ml benzolban 12 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk, a képződő 5,3 ml vizet azeotrópos desztillációval elválasztva, Birkhofer és munkatársai [Chem. Bér. 85, 1495 (1962)] módszere szerint. A reakcióelegyet lehűtjük és 300 ml 6 n vizes hidrogén-klorid-oldattal kezeljük, majd egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az anyagot vákuumban desztillálva 61,1 g 9,03 Pa nyomáson 124-128 °C forráspontú frakciót kapunk, amely gáz-folyadékkromatográfiás analízis (GLC) szerint 96,2% tisztaságú. Az anyagot dietil-éter és 30-60 °C forráspontú petroléter elegyéből -72 °C-on átkristályosítva 47,7 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 48-50 °C (GLC analízis szerinti 100%-os tisztaságú). Az anyag olvadáspontja Birkhofer és munkatársai fentebb idézett közleménye szerint 56 °C. B) 2-(fenil-metilén)-ciklohexil-amin előállítása 1,86 g (0,01 mól) 2-(fenil-metilén)-ciklohexanon 20 ml metanollal készült oldatához 2 g 3A méretű molekulaszűrőt, majd 7,7 g (0,1 mól) ammóniumacetát 20 ml metanollal készült oldatát adjuk. Az elegyet kb. 10 °C-ra hűtjük és 5 perc alatt hozzáadunk 20 ml metanolban oldott nátrium-ciano-bór-hidridet. Az elegyet szobahőmérsékleten 19 órán keresztül 20 keverjük, leszűrjük, a szűrletet lehűtjük, pH-ját 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 11-re állítjuk. A metanolt ledesztilláljuk és az elegyet éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd 3x10 ml 10%-os vizes hidrogén-klorid-oldattal mossuk. A kapott szilárd anyag oldására vizet adunk az extraktumhoz, a vizes savas fázist lehűtjük, nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 1,2 g (±)-(E)-2-(fenil-metilén)-ciklohexil-amint kapunk, amely NMR-, UV-spektruma és vékonyrétegkromatogrammja alapján azonos az 1. példa D) lépésében kapott aminnal. A fenti módon kapott amint kívánt esetben a fentebb már ismertetett eljárásokkal azetidinné alakítjuk. A fenti 2-(fenil-metilén)-ciklohexil-amint egy újabban alkalmazott eljárás szerint benzaldehid és ciklohexanon aldol-kondenzációjával kapott (E)-2- benzilidén-ciklohexanon kiindulási anyagból is előállíthatjuk. A fenti reakciót ismert módon [H. M. Walton, J. Org. Chem. 22, 1161 (1957) és A. T. Nielsen és munkatársai, Org. Reactions 16,1 (1968)] hajtjuk végre, majd a kapott (E)-2-benzilidén-ciklohexanont a fentebb leírt eljárás egy módosított változata szerint - melyet szintén alább ismertetünk - alakítjuk át a kívánt 2-(fenil-metilén)-ciklohexil-aminná. (E)-2-benzilidén-ciklohexanon előállítása Inert, 3761-es reaktorba mérlegre helyezett földelt hordóból 29,3 kg ciklohexanont szívatunk. A reaktort nitrogéngázzal átöblítjük, majd 28,5 kg benzaldehidet mérünk be. Ezután 1251 ionmentesített vizet adunk a fenti elegyhez, a reaktort lezárjuk és nitrogéngáz átfúvatással újra semleges atmoszférát biztosítunk. A reakcióelegyhez keverés közben mérlegre helyezett földelt hordóból 10,6 kg 50 vegyes%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, a reakcióelegyet ezután nitrogénatmoszférában keverés közben forráspontig (98 °C) melegítjük, ezen a hőmérsékleten 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd egy éjszakán át keverjük és hűtjük. A kapott hideg reakcióelegyet 1981 metilén-kloriddal extraháljuk, a vizes fázist elválasztjuk, majd 1321 metilén-kloriddal újra extraháljuk, semlegesítjük és a vizes fázist elöntjük. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat 2841 vízzel, majd 2841,50 ml ecetsavat tartalmazó vízzel mossuk. A vizes réteget elválasztjuk, a metilén-kloridos fázist nátrium-szulfát felett keverés közben szárítjuk. A kapott vízmentes metilén-kloridos fázist 35°C-os vízköpenyfűtéssel vákuumban olajos maradékká koncentráljuk. Az olajos maradékot 60 1 SkellysolveR B-ben oldva és beoltva kikristályosítjuk az (E)-2-benzilidén-ciklohexanont, a kristályosító edényt a köpenyben cirkuláltatott hűtött vízmetanol eleggyel hűtjük egy éjszakán át. A kapott halványsárga kristályos anyagot 61 cm-es szűrőn leszűrjük, SkellysolveR B-vel mossuk, és 282 1 SkellysolveR B-ből átkristályosítjuk. Az anyag oldódásának elősegítésére 50 °C-ra melegítjük az oldatot, majd 0 °C-ra hűtve kristályosítunk. Az átkristályosítást propanolból is végezhetjük, ezzel is hasonló minőségű (E)-2-benzilidén-ciklohexanont kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 30 65
