190887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(fenil-metilén)-cikloalkil-aminok és azetidinek előállítására
35 190.887 36 dekantáljuk, végül jégfürdőn lehűtjük. 3,84 g sárgás színű szilárd anyagot kapunk, melyet közepes nyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítunk (3,44 ■ 10’Pa túlnyomás, szilikagél, 40-63 m, 47x450 mm Michel-Miller oszlop, 24 ml/perc, 4:1 térfogatarányú ciklohexén-etil-acetát elegy), két fő sávot kapva. Első sáv: Rf = 0,28, 1,14 g. Ciklohexánból átkristályosítva színtelen tűs kristályokat kapunk, az anyag olvadáspontja 115,5 °C, NMR-spektrum (deuterált kloroform-tetrametil-szilán): ó 1,3-2,0 (m, 6H, ciklohexil CH,), 2,0-2,75 (m, 3H, CH2C(0)CH), 2,35 (s, 3H, CH3), 2,95 (d, J = 3,6Hz, 1H, kicserélődő OH), 5,00 (s, 2H. OCH2), 5,28 (dd, 1H, CHOH), 7,08 (A2B2, 4, fenil H), 7,24 (A2B2 4 fenil H). D2Ö-val kicserélve az 5,28 dd dubletté alakul. A J = 2,6 Hz értékből arra következtetünk, hogy ez az eritro-adduktum. IR-spektrum: OH 3476, C = O 1700. UV-spektrum (etanol) Amax (c): 212 sh (17,400), 224 (20,350), 269sh (1550), 274(1750), 281 (1350). Tömegspektrum: M+ 342 m/e-nél elemanalízis eredmények a C21H2403 összegképletre: számított: C% = 77,75, H% = 7,46; talált: C% = 77,57, H% = 7,45. Második sáv: Rf = 0,19, 1,54 g. Az anyagot ciklohexánból átkristályosítva színtelen, tűs kristályokat kapunk, olvadáspont 120 °C. NMR-spektrum (CDC13-TMS): ô 1,0-1,9 (m, 6H, ciklohexil CH2), 1,9-2,8 (m, 3, CH2-C(0)CH), 2,35 (s, 3, CH3), 3,89 (d, J = 2,8 Hz, 1H, kicserélődő OH); 4,73 (dd, 1H, D20-val d-vé alakul, J = 8,8 Hz, CHOH, treo). IR-spektrum: OH 3507, C = O 1688. UV-spektrum: (etanol) Amax (f): 212 sh,(16,600), 224 (20,400), 269 sh (1450), 274 ( 1700), 281 (1350), 320 sh (143). Tömegspektrum: M+ m/e 324. elemanalízis eredmények a C2,H2403 összegképletre: számított: C% = 77,75, H% = 7,46; talált: C% = 77,44, H% = 7,48. B) 2{[4-(4-metil-fenil)-metoxi-fenil]-metilén\-cilohexanon előállítása 14,8 g (0,0475 mól) A) lépésben kapott hidroximetil-ciklohexanon diasztereomer elegy et és 16 ml (0,12 mól) trietil-amint 225 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. 0,2 óra leforgása alatt metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk az oldathoz, és 0 °C-on 0,6 órán át keverjük. Ezután 7,7 ml (0,062 mól) l,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-ént (DBN) adunk egyetlen részletben az oldathoz, és a reakcióelegyet 0 °C-on 0,7 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten 1,3 órán keresztül keverjük. Az elegyet dietil-éterrel hígítjuk, vízzel, 3x100 ml 10%os hidrogén-klorid-oldattal, 2x100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk. 14,7 g sárga szilárd maradékot kapunk, melyet ciklohexánból átkristályosítunk. 12,3 g (88%) cím szerinti 2-(fenil-metilén)-ciklohexanont kapunk, sárga szilárd anyagként, amely még szennyeződéseket tartalmaz, de további tisztítás nélkül köztitermékként használjuk. A szűrletet szárazra pároljuk, 2,74 g maradékot kapunk, és ezt 0,47 g átkristályosított anyaggal keverjük. Az elegyet metilén-kloriddal keverjük és az oldhatatlan sárga anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet 15 ml-re töményítjük és alacsony nyomású kromatográfiás módszerrel (szilicium-dioxid 0,04-0,63 mm, 47x450 mm Michel-Miller oszlop, 24 ml/perc) tisztítjuk. 500 ml 4:1 térfogatarányú és 1000 ml 9:1 térfogatarányú metilén-klorid-ciklohexán eleggyel, majd tiszta metilén-kloriddal eluáljuk az oszlopot. 1,35 g halványsárga szilárd anyagot kapunk. Etanolból átkristályosítva sárgásbarna tűs kristályok formájában kapjuk a cím szerinti 2-[4-(4- metiI-benzil-oxi-fenil)-metilén]-ciklohexanont, olvadáspontja 147-149 °C. NMR-spektrum (CDC13-TMS): <3 1,5-2,1 (m, 4H, ciklohexil CH,), 2,35 (s, 3H, CH3), 2,51 (t, J = 6Hz, 2H,-C(0)CH2) 2,78 (széles t,2H,C = C-CH,),5,03 (s, 2H, OCH2), 7,16 (A2B2,4H, fenil H), 7,24 (A2B„ 4H, fenil H), 7,46 (m, 1H, C = C-H-). A helyettesített fenil-metilén-ciklohexanont ammónium-acetáttal és nátrium-ciano-bór-hidriddel reagáltatva a megfelelő ciklohexil-amint kapjuk, amelyet 1,3-dibróm-propánnal a fentebb ismertetett módon reagáltatva l-{[2-(4-metil-benzil-oxi-fenil)metilén]-ciklohexil}-azeti dint kapunk. A terméket metanolból átkristályosítva 88-90 °C olvadáspontú anyagot kapunk. Elemanalízis eredmények a C24H29NO összegképletre: számított: C % = 82,95, H % = 8,41, N % = 4,03; talált: C % = 82,98, H % = 8,44, N % = 3,95. Tömegspektrum: relatív molekulatömeg számított: 347,2249 talált: 347,2253. 11. példa (± )-(E)-[2-l-(fenil-metilén)-ciklohexilj-azetidin, maleátsó és (-)-(E)-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]azetidin, maleátsó 11,37 g (0,05 mól) racém (E)-l-[2-(fenil-metilén)ciklohexilj-azetidint - melyet a maleátsóból lúgosítással nyertünk - és 18,8 g (0,05 mól) dibenzoil-dborkősav-monohidrátot 75 ml metanol és 400 ml dietil-éter elegyében oldunk, majd egy éjszakán át kristályosítjuk. A kristályos anyagot leszűrjük - az anyalúgot a másik cím szerinti enantiomer kinyerésére félretesszük -, a szilárd anyagot háromszori átkristályos'tással tisztítva 10,8 g (-)-izomer, állandó forgatású kristályos tartarátsót nyerünk, olvadáspontja 164-165 °C. Tömegspektrum: M+ 227, m/e. [a]D = -46° (8,57 mg/ml metanolban). NMR-, IR- és UV-spektruma szintén a fenti szerkezetet igazolja. Elemanalízis eredmények a C|(,H2lN.CISH|408 összegképletre: számított: C % = 69,72, H % = 6,02, N % = 2,39; talált: C % = 69,67, H % = 6,01, N % = 2,38. A fentebb kapott (-)-tartarátsóból felszabadítjuk a szabad bázist. A kapott (-t-)-izomer cím szerinti szabad bázist maleátsóvá alakítjuk, olvadáspontja 115- 116 °C, [ct]D = + 54° (5,12 mg/ml metanolban). NMR-, ÍR- és UV-spektruma azonos a racemát megfelelő spektrumával. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6 5 19
