190887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(fenil-metilén)-cikloalkil-aminok és azetidinek előállítására
14 g (0,065 mól) A) lépésben kapott 2-amino-1-ciklohexen-l-il-(4-metíl-fenií)-metanont 350 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot -5 °C-ra hűtjük, majd hozzácsepegtetünk 9,3 g (0,065 mól) 70 térfogat%-os vizes perklórsavoldatot. Az elegyhez ezután 16,3 g (0,26 mól) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk (NaBH3CN) 50 ml metanolban oldva. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük, majd nátríum-hidroxiddal meglúgosítjuk. A metánok és tetrahidrofurártt ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 14,2 g sárga olajat 100 ml etanolban-oldjuk, lehűtjük és 200 ml etanolban oldott 14 g nátrium-bór-hidriddel (NaBH4) kezeljük. Az elegyet 72 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd bepároljuk, víz-dietil-éter elegyben felveszszük, az éteresfázist elválasztjuk, vízzel mossuk, a vizet elöntjük és az éteres fázist 3x75 ml 10%-os vizes hidrogén-kloríd-oldattal extraháljuk. A savas extraktumokat egyesítjük, dietil-éterrel mossuk, az éteres fázist döntjük és a savas fázist hűtjük, nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel és telített vizes eátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 8,5 gsárga olaj formájában kapjuk a cím szerinti amint. IR-spektrumából hiányzik a karbonilcsoport abszorpciós csúcsa. Az UV-spektrumból megállapítható a kiterjedt konjugáció hiánya. A tömegspektrumban a kívánt M '219 ion fő komponensként jelentkezik. A CDCl,-ban felvett NMR-spektrum összehasonlítható volt az amino-alkoholok izomer elegyének spektrumával, és három fajta CHOH csúcsot kaptunk, 5,0 (s), 4,7 (d,J = 2 Hz) és 4,4 (d,J - -4 Hz) ppm-nél. C) N-[2-(4-metil-fentí-metilén)-ciklohexM]-amin előállítása 8,3 g B) lépésben kapott amino-alkohol és 83 ml tömény hidrogén-klorid elegyét 1,5 órán keresztül keverés közben gőzfürdőn melegítjük, majd lehűtjük és 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-kloridoldattál mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott 8 g olajat olajfürdőn melegítve desztilláljuk, a 103 Pa nyomáson 150-160 °C-on forró frakciót összegyűjtjük. 3,21 g anyagot kapunk, melynek gázkromatográfiás analízise két csúcsot ad (1% QF-1 oszlop): 72,7% 3,17 percnél és 27,3% 2,75 percnél, a csúcsok az (E)- és (Z)-izomer N-[2-(4-metil-fenil-metilén)-ciklohexil]-aminnak felelnek meg. A fenti amin NMR-spektruma (CDC13) két típusú vinil-hidrogént mutat, 6,4 és 6,2 ppm-nél (arányuk körülbelül 7:1). A fenti olaj formájú amint 30-60 °C forráspontú petroléterből átkristályosítva 0,68 g kristályos (E)-N-[2-(4-metil-fenil-metilén)-ciklohexil]amint kapnnk, olvadáspontja 94-96 °C. A fenti anyag gázkromatográfiás analízise egy csúcsot ad. Relatív molekulatömegét nagy feloldású tömegspektrometriás meghatározással 201,1526-nak találtuk. A fenti vegyület számított relatív molekulatömege a C14H19N összegképlet alapján 201,1517. A vegyület szerkezetét UV- és NMR spektruma alapján is valószínűsítettük. A vegyületből éteres hidrogén-kloridoldattal hidrogén-kloríd-sót képezünk, és metanoldietil-éter elegyből átkristályosítjuk, a só olvadáspontja 225-226 °C. UV-spektruma: Amax (c) 245 (15,900), tömegspektrum: M^201. Elemanalízis eredmények a C14HWN.HC1 összegképletre: számított: C% = 70,72, H% = 8,98, Cl% = 14,91, N% =5,89; talált: % = 70,73, H 8,83, Cl% = 14,48, N% = 6,08. D) l-[2-( 4-metil-fenil-met\lén )-ciklohexilj-azetidin-glőállítása 0,64 g (3,2 cnmól) C) lépésben kapott N-{2-(4-metil-fenil-metilén)-ciklohexil]-amin, 1,28 g(6,4mmól) 1,3 dibróm-propán és 0,88 g (6,4 mmól) kálium-karbonát elegyét 20 ml etanolban 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az elegyet bepároljuk és a maradékot víz-dietil-éter elegyben felvesszük. A vizes fázist elválasztjuk, szilárd kálíum-hidroxiddal telítjük és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot telített nátrium-klorid-óldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. 0,67 g maradékot kapunk, melyet nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítunk, Merck C szilikagél oszlopon, és 0,5% ammóniumhidroxidot tartalmazó kloroform és metanol 97:3 térfogatarányú elegyével eluálur.k. A fenti eluálóelegy .620 ml-ével eluálva az oszlopot a kiindulási N-{2-(4- metil-fenil-metilén)-ciklohexfl]-amin N-allil-származékainak keverékét tartalmazó eluátumot kapunk. Az oszlopot 240 ml 0,5% ammónium-hidroxidot tartalmazó kloroform és metanol 95:5 térfogatarányű elegyével eluálva nem kapunk terméket. A következő 540 ml eluátum 180 mg (±)-(E)-l-{2-(4-metib fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidint tartalmaz. Gázkromatográfiás analízis (3% SE 30) szerint 100%-os csúcs található 4,99 percnél. UV-spektruma: Amax (e) 247 (15,300). Nagyfelbontású tömegspektruma szerint relatív molekulatömege 241,1844, számított relatív molekulatömege a C17H23N összegképletre 241,1830. Az NMR-spektrum szintén a cím szerinti terméket valószínűsíti. 8. példa l-[2-(fenil-metilén )-ciklohexil)-azetidin (Z)-izomerjének előállítása (a VIII. reakcióvázlat szerinti eljárásra szolgáló példa) A) A trifluor-acetamido-köztitermék (E)-izomerjének előállítása 1 g (5,3 mmól) (E)-N-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-amin 20 ml dietil-éterrel készült oldatához 0 °C-on 1,23 g (5,8 mmól) trifluor-ecetsavanhidridet adunk 20 perc alatt. A kapott elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez jeget adunk, és pH-ját nátrium-hidroxid-oldattal 7-8-ra állítjuk, majd 1 órán keresztül keverjük. Az éteres fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott 1,4 g kristályos, szilárd maradékot dietil-éter és 30-60 °C forráspontú petroléter 5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 65
