190887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(fenil-metilén)-cikloalkil-aminok és azetidinek előállítására
31 190.887 32 elegyéből átkristályosítjuk. Kristályos, szilárd (±)(E)-2,2,2-trifluor-N-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]acetamidot kapunk, olvadáspontja 109-110 °C. Gázkromatográfiás analízis: QF-1 oszlop 100%, retenciós idő 5,62 perc; UV-spektrum: Amax(e) 242 (14,500). Tömegspektrum: M+283.) Az NMR- ésIR- spektrumok szintén a cím szerinti (E)-trifluor-acetamid-származékot valószínűsítik. Elemanalízis eredmények a C15H16F3NO összegképletre: számított: C% = 63,59, H% = 5,69, F% = 20,12, N% = 4,95; talált: % = 63,83, H% = 5,70, F% = 19,94, N% = 4,99. B) (E)-2-(fetiil-metílén)-ciklohexil-amin és hidrogén-klorid-sójának visszanyerése 1 g (3,5 mmól) A) lépésben kapott E)-trifluor-acetamido-származék, 5 ml 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat és 5 ml metanol elegyét 10 percen át viszszafolyatós hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,63 g 2-(fenil-metilén)ciklohexil-amin-(E)-izomer maradékot kapunk, amely gázkromatográfiás és vékonyréteg-kromatográfiás elemzés szerint azonos egy előzőleg előállított azonos vegyülettel. C) (Z)-2,2,2-trifluor-N-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-acetamid előállításaa 20,9 g (0,11 mól) (±)-N-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-amin (E)- és (Z)-izomerjeinek keverékét - amely az 1. példa D) lépésében az amino-alkohol hidrogén-kloridos dehidratálása és az (E)-izomer kristályosítása után maradt vissza - 400 ml éterben oldunk és 0 °C-ra hűtjük, majd 30 perc alatt 25,4 g (0,12 mól) trifluor-ecetsavanhidrid 20 ml éterrel készült oldatával kezeljük. Az elegy et ezután 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegy pH-ját 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 6-7-re állítjuk. Az éteres fázist vízzel, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 23 g maradékot kapunk, melyet 4 kg szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk, az eluálást 20% ciklohexánt tartalmazó kloroformmal végezzük. Az eluátum első 13 literében nem találunk terméket. A következő 2,251 eluátumban 4,1 g termék van, melyet 30-60 °C forráspontú petroléterből átkristályosítunk, ily módon két kristályosítási nyeredékből összesen 3,06 g cím szerinti acetamidot kapunk, (Z)-izomer alakjában, olvadáspontja 122- 123 °C. Az analitikai célra használt mintát dietil-éter és 30-60 °C forráspontú petroléter elegyéből átkristályosítva 124-125 °C olvadáspontú (Z)-izomert kapunk. A termék szerkezetét UV-, NMR- és tömegspektruma alapján azonosítjuk. Elemanalízis eredmények a C15H16F3NO összegképletre: számított: C% = 63,59, H% = 5,69, F% = 20,12, N% = 4,95; talált: % = 63,44, H% = 5,77, F% = 20,07, N% a 5,09. Dj (Z)-2-(fenil-metilén)-ciklohexil-amin és hidrogén-klorid-sójának előállítása 1,4 g (5 mmól) C) lépésben kapott (Z)-2,2,2-trifluor N-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-acetamid, 7 ml 20 vegyes%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat és 7 ml metanol elegyét gőzfürdőn 5 percen keresztül melegítjük. A metanolt ledesztilláljuk és a maradékot dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 0,94 g (Z)-N-[2-(feniI-metiIén)-ciklohexil]-amint kapunk, színtelen olaj formájában. A termékszerkezetét NMR-spektruma alapján azonosítottuk: a CH-N kapcsolódási kép szerint a hidrogén ekvatoriális állású. Gázkromatográfiás analízise szerint (1% QF-1) a termék 99,7% tisztaságú, retenciós ideje 2,36 perc. UV-spektruma: Amax (e 243(12,000). A tömegspektrum és IR-spektrum szintén a fenti szerkezetet valószínűsíti. A fenti vegyületnek hidrogén-klorid-sóját is előállítjuk, éteres hidrogén-klorid-oldattal, a sót metanol-dietil-éterből átkristályosítva 214-215 °C olvadáspontú sót kapunk, melynek szerkezete tömegspektruma és IR-spektruma alapján megfelel a cím szerinti amin-só szerkezetének. Elemanalízis eredmények a C]2H]7N.HC1 összegképletre: számított: C% = 69,79, H% = 8,11, Cl% = 15,84, N% = 6,26; talált: % = 69,75, H% = 8,13, Cl% = 15,86, N% = 6,43. E) (Z)-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin előállítása 0 73 g (3,9 mmól) D) lépésben kapott (Z)-2-(fenilmetilén)-ciklohexil-amin, 0,54 g (3,9 mmól) 3-bróm- 1-propanol és 0,54 g (3,9 mmól) kálium-karbonát elegyét 10 ml etanolban keverés közben 22 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot dietil-éter-víz elegyében felvesszük. Az éteres fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszu'fát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, Merck, C méretű szilikagéi-oszlopot használva, az anyagot 0,25 térfogat% ammónium-hidroxidot tartalmazó kloroform és metanol 99:1 térfogatarányú elegyével visszük fel az oszlopra. Az oszlopot 0,25 térfogat% ammónium-hidroxidot tartalmazó kloroform és metanol 98:2 térfogatarányú elegyével eluálva 0,25 g terméket kapunk. Az anyag NMR- és tömegspektrum-analízis szerint a kiindulási amin és az azetidin termék elegyét tartalmazza. 0,21 g fenti keveréket 5 ml dietil-éterben oldunk, 0 °C-ra hűtjük és 5 ml dietil-éterben oldott 0,24 g trifluorecetsavanhidriddel kezeljük. Az elegyet 30 percen keresztül keverjük, majd a pH-t 7-8-ra állítjuk és az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist 3x5 ml 5%-os ecetsavval extraháljuk. A savas fázist 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 17
