190887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(fenil-metilén)-cikloalkil-aminok és azetidinek előállítására
A 11-22. frakciókat egyesítve és bepárólva 45 g cím szerinti (±)-(E)-izomert kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatogrammja egy foltot ad. D) ( + )-(E)-l-(2-benzilidenil-ciklohexil)-azet\din maleátsójának (másnéven (±)-(E)-l-(2-fenil-metilén-ciklohexiI)-azetidin-buténdioát) előállítása 59,6 g C lépésben előállított l-[2-(fenil-metilén)cikiohexil]-azetidin 60 ml metanollal készült oldatához 95 ml metanolban oldott 29,4 g maleinsavat adunk keverés közben. Az elegyet további 5 percen keresztül keverjük, majd 175 ml etil-éterrel hígítjuk és jeges fürdőben lehűtve az elegyet kristályosítjuk. A kristályos sőt leszűrjük, majd 400 ml metanol és 400 ml etil-éter elegyéből kétszer átkristályosítjuk. 56 g cím szerinti sót kapunk, olvadáspontja 160-161 °C, tisztasága megfelel gyógyszerkészítmény előállításcéljára. Az anyalúgot további termék kinyerésére félretesszük. 3. példa Cisz-N-(3-Hidroxi-propil)-N- (2- fhidroxi-(fenil)metilj-ciklohe xil}-amin dehidratálása és N-(3-hidroxi-propil)-N-l2-(fenil-meti!én)-ciklohexilJ-amin előállítása 2,5 g (9,5 mmól) císz-N-(3-hidroxi-propil)-N-{2- [hidroxi-(fenil)-metil]-ciklohexiI}-amín, 10 ml toluol és 6,45 g 48 térfogat%-os vizes hidrogén-bromid oldat elegyet gőzfürdőn, keverés közben 3,5 órán keresztül melegítjük. Az oldatot hűtjük, 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízzel és telített nátrium-kloríd-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott 2 g maradékot nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, Merck gyártmányú szilikagélt, C méretű oszlopot és eluensként metanol és 1 térfogat% ammónium-hidroxidot tartalmazó kloroform 10:90 térfogatarányú elegyét használjuk, 20 mles frakciókat gyűjtünk. Az 1-14. frakciók nem tartalmazzák a kívánt terméket. A 15-25. frakciók 0,686 g (30%) (±)-(E)-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexiI]-azetidint tartalmaznak, a terméket NMR-spektrum alapján azonosítottuk, megfelelő referenciavegyületekkel összehasonlítva. A 26-31. frakciók 0,25 g keveréket tartalmaznak, és a 32-50. frakciókból 0,286 g N(3-hidroxi-propil)-N-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]amint kapunk, melyet NMR-spektruma alapján azonosítunk, ismert referenciavegyülettel összehasonlítva, vagy hidrogén-klorid-sóvá alakítva azonosítjuk NMR-, UV- és IR-spektrumanalízis segítségével, ismert referenciavegyülettel összehasonlítva. 4. példa ( ± )-(E)-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin (az I. reakcióvázlat szerinti eljárásra szolgáló példa) A) N-(3-hidroxi-propil)-N-{2-[hidroxi-(fenil)-metil-ciklohexil}-amin előállítása 101,1 g (0,5 mól) 2-benzoíl-cíklohexanon, 38,3 g (0,51 mól) 3-amino-l-propanol és 750 ml benzol elegyét visszafolyatós hűtő alatt 4 órán keresztül forraljuk, azeotropos vízelválasztó alk'»l’~''~ásával. Összesen 10,5 ml vizet választunk el. A reakcióelegyet be- 14 25 pároljuk és a maradékot etanolban oldjuk, majd három részletben hidrogénezzük. Minden részlet 200 ml etanolt és 2,5 g platina-dioxidot tartalmaz, és 18,5 órán keresztül hidrogénezünk, 3,44 - 10,5 Pa kezdeti hidrogén túlnyomás mellett. A reakcióelegyet szűrjük, bepároljuk és a maradékot 700 ml 10%-os vizes ecetsav és 700 ml dietíl-éter elegyével keverjük. A savas folyadékfázist elválasztjuk, lehűtjük és 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott 100 g cím szerinti köztiterméket metanol és dietiléter 50:50 térfogatarányú elegyében hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. 85,9 g N-(3-hidroxi-propil)-N-{2- [fenil-(hidroxi)metil]-ciklohexil} -amin -hidrogénkloridot kapunk, olvadáspontja 243-244 °C, amely átkristályosítás után változatlan marad. A további kristályosítás során kapott 8,5 g só olvadáspontja 237-239 °C. A terméket IR-, NMR- és tömegspektrum-analízis alapján azonosítjuk. Elemanalízis eredmények a C16H25N02.HC1 összegképletre: számított: C% = 64,08, H% = 8,74, Cl% = 11,83, N% = 4,67; talált: C% = 64,26, H% = 9,03, Cl% = 11,88, N% = 4,63. B) 3-[2-(fenil-metilén)-ciklohexiI-ammo]-1 -propanol és hidrogén-klorid-sójának előállítása 50 g (0,19 mól) A) lépésben kapott N-(3-hidroxipropil)-N-(2-[fenil-(hidroxi)metil]-ciklohexil}-amin és 250 ml tömény hidrogén-klorid elegyét gőzfürdőn 1,5 órán keresztül melegítjük. A kapott oldatot jégfürdőn lehűtjük, 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a terméket dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 45,3 g N-(3-hidroxi-propil)-N-[2-(fenil-metilén)-ciklohexilj-amint kapunk, olaj formájában, amelyet a következő lépésben közvetlenül felhasználhatunk. A fen' olaj egy részét azonban hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk, metanolban, díetil-éteres hidrogén-kloridoldattal, és a sót metanol-dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. A só olvadáspontja 175-177 °C, szerkezetét IR-, UV- és NMR-spektrumanalízis alapján bizonyítjuk. Elemanalízis eredmények a C,6H33NO.HCl összegképletre: számított: C% = 68,19, H% = 8,38, Cl% = 12,58, N% = 4,97; talált: C% = 67,80, H% = 8,70, Cl% = 12,57, N% = 4,72. A cím szerinti terméket 3-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil-amino]-l-propanolnak vagy N-(3-hidroxi-propil)-N-[2-(feníl-metilén)-ciklohexil]-aminnak és hidrogén-klorid-sójának is nevezhetjük. C) l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin előállítása 10,75 g (0,041 mól) trifenil-foszfin 120 ml acetonit-26 190.887 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
