190887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(fenil-metilén)-cikloalkil-aminok és azetidinek előállítására
rillel készült szuszpenziójához 10-15°C-on 6,55 g (2,9 ml) brómot adunk. A jeges hűtést megszüntetve a reakcióedényben lévő sűrű szuszpenziót 10 g B) lépésben kapott N-(3-hidroxi-propil)-N-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil)-amin 25 ml acetonitrillel készült oldatával kezeljük. A kapott sárga oldatot gőzfürdőn 19 órán keresztül melegítjük, majd bepároljuk. A maradékot víz-dietil-éter elegyben oldjuk, a kapott elegyet 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az éteres fázist elválasztjuk, vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel kezeljük és szűréssel eltávolítjuk a szilárd trifenil-foszfint (4 g, olvadáspontja 151- 152 °C). A szűrletet bepároljuk és a maradékot 770 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként 1% metanolt tartalmazó kloroformot használunk. Az első 750 ml-es frakció nem tartalmaz terméket. A 2-63. frakciókban - mindegyik frakció 30 ml térfogatú a továbbiakban - nincs anyag. A 64-68. frakciók 0,29 g trifenil-foszfint tartalmaznak. A 69- 71. frakciókból 0,125 g keveréket kapunk. A 72-179. frakciókból 6,2 g (67%)(±)-(E)-N-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidint kapunk sárga olaj formájában. Az anyag vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat során szilikagél lemezen, 10% metanolt tartalmazó kloroform futtatóeleggyel futtatva egyetlen foltot ad. Az UV- és NMR-spektrumok is a fenti szerkezetet valószínűsítik. A fenti vegyület szukcinátsóját metanol-dietil-éter elegyben állítjuk elő, a szukcinát-só olvadáspontja 144-145 °C, az olvadáspont átkristályosítás után változatlan. A só szerkezetét UV- és IR-spektruma alapján is megerősítjük. Elemanalízis eredmények a C16H21N.C4H604 összegképletre: számított: C% = 69,54, H% = 7,88, N% = 4,06; talált: C% = 69,29, H% =7,75, N% = 3,93. A (±)-(E)-N-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin más savakkal is kristályos sókat képez, hidrogén-klorid-sójának (hidrát formában) olvadáspontja 146- 147,5°C, tozilát-sójának olvadáspontja 75-77 °C, maleátja, fumarátja, napszilátja is kristályos. 5. példa l-[2-(4-metoxi-feniI-metilén)-ciklohexil]-azetidin (a II. reakcióvázlat szerinti eljárásra szolgáló példa) 5 g (0,017 mól) N-(3-hidroxi-propil)-N-[2-(4-metoxi-fenil-metilén)-ciklohexil]-amin 325 ml dietiléterrel készült oldatához 7 perc alatt klór-szulfonsavat csepegtetünk, miközben az elegy hőmérsékletét hűtéssel 3 °C körüli hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet a fenti 3 °C hőmérsékleten további 30 percen keresztül, majd a reakció teljessé tételére szobahőmérsékleten további 2 órán keresztül keverjük. A kapott szuszpenziót szűrjük, és a szilárd anyagot dietil-éterrel mossuk. A szilárd anyagot 6,5 g nátríum-hidroxid 50 ml vízzel készült hideg oldatához adjuk, és az elegyet 95 °C-on 2 órán keresztül melegítjük, majd jéggel lehűtjük, szilárd nátrium-hidroxiddal telítjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot Merck gyártmá27 nyú szilikagéllel töltött, C méretű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást metanol és 1 térfogat% ammónium-hidroxid-tartalmú kloroform 8:92 térfogatarányú elegyével végezzük. Az első 560 ml térfogatú eluátumban nem találunk anyagot. A következő 500 ml e'uátum 0,41 g (±)-(E)-l-[2-(4-metoxi-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidint tartalmaz, olaj formájában. A termék szerkezetét NMR-spektruma alapján azonosítjuk. A cím szerinti termék kristályos p-toluolszulfonát-sójának olvadáspontja 114-115 °C. 6. példa l-[2-(3-hidroxi-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin (a III. reakcióvázlat szerinti eljárásra szolgáló példa) 1,1 g (±)-(E)-N-[2-(3-metoxi-fenil-metilén)-ciklohexilj-azetidin - melyet az 5. példa szerint, a 4-metoxi-származék előállításával analóg módon állítottunk elő - és 5 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldat elegyét 95 °C-on 2,75 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,8 g N-[2-(3-hidroxi-fenilmetilén)-ciklohexil]-azetidint kapunk, olaj formájában, amely egy éjszakai állás után kristályosodik. Azanyagot dietil-éterrel szűrve, 0,21 g 3-hidroxi-fenilszármazékot kapunk, halványsárga szilárd anyag formájában. A vegyület szerkezetét UV-, IR-, NMR- és tömegspektruma alapján igazoljuk. Az anyag gázkromatográfiás vizsgálatával kimutattuk, hogy a termék 92% (±)-(E)-l-[2-(3-hidroxi-fenil-metilén)-ciklohexilj-azetidint (olvadáspontja 160-165 °C) és 8% kiindulási l-[2-(3-metoxi-fenil-metilén)-ciklohexil]azetidint (olvadáspontja 136-137 °C) tartalmaz. 7. példa l-[2-(4-metil-feni!-metiÍén)-ciklohexil]-azetidin (az V. reakcióvázlat szerinti eljárásra szolgáló példa) Aj 2-(p-toluoil)-ciklohex-l-en-l-il-amin előállítása 21,6 g (0,1 mól) 2-(p-toluoil)-ciklohexanon és 8,8 g (0,11 mól) ammónium-nitrát szuszpenzióját tartalmazó hűtött lombikba ammóniagázt buborékoltatunk, míg 17 g (1 mól) ammónia abszorbeálódik. A lombikot lezárjuk és az elegyet 30 percen át keverjük, míg oldatot kapunk. A lombik tartalmát egy éjszakán át állni hagyjuk, majd a barna oldatot bepároljuk. A maradékot 4x250 ml forrásban lévő dietiléteriel extraháljuk, szűrjük, és az extraktumot töményítjük, míg a forró oldatban megindul a kristályosodás, ekkor az oldatot hagyjuk lehűlni. 10 g halványsárga, tűs kristályt kapunk, olvadáspontja 130-131 °C. Az anyalúgból további 6,35 g anyagot kristályosítunk ki, olvadáspontja 129-130,5 °C, az összes hozam 76%. A cím szerinti köztitermék amin szerkezetét UV-, tömegspektrum és NMR-spektrum alapján azonosítjuk. Elemanalízis eredmények a C14H,7NO összegképletre: számított: C% = 78,10, H% = 7,56, N% = 6,51; talál: : % = 77,92, H% = 8,08, N% = 6,32. Bj N-{2-[4-metil-fenil-(hidroxi)-metil]-ciklohexil}amit! előállítása 28 190.887 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
