190887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(fenil-metilén)-cikloalkil-aminok és azetidinek előállítására
23 190.887 24 A szilárd maradékot 80 I vízmentes etanolban újraoldjuk, a következő hidrogénezési lépéshez. A reaktorban lévő nyers etanolos oldatot és 500 g platina-oxid katalizátort nyomás alatti autoklávba visszük. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten 3,44 • 105 Pa túlnyomású hidrogénnel keverjük. Az elegyet a katalizátor eltávolítása céljából szűrjük, és etanollal öblítjük. A szűrletet 188 1-es üvegreaktorban bepároljuk, a kapott olajos maradékot 60 110 térfogat%-os vizes ecetsavoldattal keverjük, majd hozzáadunk 60 1 technikai tisztaságú étert és a keverést még néhány percen át folytatjuk. A folyadékfázisokat elválasztjuk, a vizes fázis pH-ját közel 24120%-os nátrium-hidroxid-oldattal 11-re állítjuk. A vizes fázist 4x10 1 metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 20 1 ionmentes vízzel, majd 20 1 telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az elegyet a szilárd anyagok eltávolítására szűrjük, majd bepároljuk, olajos maradékot kapva. Az olajos maradékot keverés közben hűtjük, majd 6 1 vízmentes éterrel keverjük. A kapott oldatot előzőleg kis mennyiségű kiindulási anyagból előállított megfelelő kristályokkal beoltjuk, és kikristályosítjuk a cím szerinti köztiterméket. A kristályos anyagot szűrjük és vákuumban szárítjuk. A nyerstermék súlya 4,735 kg. A szűrletet kis térfogatra koncentrálva újabb kristálymennyiséget kapunk, melyet szűréssel elválasztunk, etil-éterrel mosunk és vákuumban szárítjuk. A fenti módon 717 g cím szerinti nyers metanol-származékot kapunk. Ebből 500 g-ot 11 metilén-kloridban oldunk, a szilárd szennyeződéseket szűréssel eltávolítjuk. A szűrlethez lassan, keverés közben 2 1 SkellysolveR B-t adunk, az elegyet lehűtjük, a szilárd anyagokat szűréssel újra elválasztjuk, így 402 g cím szerinti, tisztított metanol-származékot kapunk, olvadáspontja 87-92 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat során az anyagnak több mint 98%-a egyetlen foltot ad, amit a következő lépésben kiindulási anyagként használhatunk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatot szilícium-dioxid lemezen, 10% metanolt tartalmazó metilén-klorid futtatóeleggyel végezzük. Az anyalúgot bepároljuk és tisztítás céljára eltesszük. B) N-(3-hidröxi-propil)-N-(2-benzilidenil-ciklohexil)-amin előállítása 51-es, háromnyakú gömblombikba 402 g A) lépésben kapott cisz-2-[N-(3-hídroxi-propiI)-amíno]-a-fenil-ciklohexil-metanolt és 2,010 1 tömény hidrogénklorid-oldatot mérünk. Az elegyet gőzzel melegítve kb. 95 °C-on 2 órán keresztül keverjük. Az elegyet jégfürdőn lehűtjük és 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal pH 10-re lúgosítjuk. A kapott vizes elegyet 3x2 1 metilén-kloriddal extraháljuk. A vizes fázistól elválasztott metilén-kloridos fázisokat egyesítjük és 21 ionmentes vízzel, majd 2,1 telített nátrium-kloridoldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk a vizes fázistól és nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd oldószertől alapvetően mentes olajjá koncentráljuk. 383,5 g cím szerinti terméket kapunk, amely vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerinti megfelelő tisztaságú a következő lépéshez. C) l-(2-benzilidenil-ciklohexil)-azetidin előállítása 3 i-es, háromnyakú, keverővei, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt lombikot jégfürdőre helyezünk és a lombikba 1200 ml acetonitrilt és 109,6 g trifenil-foszfint mérünk. Az elegyet jeges-vizes hűtés közben 10 °C-on keverjük, majd a hideg oldathoz 10 perc alatt 66,8 g brómot adunk olyan sebességgel, hogy az elegy hőmérséklete 10-15 °C maradjon. A brómadagolás befejeztével a jeges fürdőt gőzfürdőre cseréljük, és a reakcióelegyet 30 °C-ra melegítjük. Ezen a hőmérsékleten az elegyhez lassan 102 g előző lépésben kapott N-(3-hidroxi-propil)-N-(2- benzilidenil-ciklohexil)-amin 255 ml acetonitrillel készült oldatát adjuk. Az elegy hőmérsékletét a forráspontig emeljük, és ezen a hőmérsékleten 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. A reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követjük, szilícium-dioxid lemezt és 10% metanolt tartalmazó metilén-klorid futtatóelegyet használva. A reakcióelegyet rotációs desztilláló készülékben szárazra pároljuk. A maradék olajat 500 ml technikai tisztaságú etil-éter és 500 ml víz elegyében oldjuk, majd az elegyet 120 ml 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kivált szilárd csapadékot leszűrjük és eldobjuk. A folyékony éteres fázist elválasztjuk és félretesszük. A vizes fázist 250 ml frissen desztillált, vízmentes, technikai tisztaságú etil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk és elöntjük. Az été rés fázisokat egyesítjük, és 500 ml ionmentes vízzel, majd 500 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az éter oldószert rotációs bepárlóban ledesztilláljuk. A kapott olajos maradékhoz 2 I vízmentes etil-étert és 200 ml metilén-kloridot adunk, az elegyet keverjük és szűrjük, 156 g gumíszerű anyagot kapva. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot 1120%-os nátrium-hidroxid-oldattal 6 órán keresztül melegítjük. Az elegyet lehűtjük, keverés közben 500 ml vízmentes etil-éterrel elegyítjük, a szilárd anyagokat szűréssel eltávolítjuk és eldobjuk. A vizes fázist elválasztjuk a szerves éteres fázistól, és 2x500 ml vízmentes éterrel mossuk. Az egyesített éteres fázisokat közel szárazra pároljuk, a szilárd anyagokat szűréssel eltávolítjuk és eldobjuk. Az éteres szűrletet bepároljuk, 92 g nyers olajos terméket kapunk, melyet metilén-kloridban oldunk és 4 kg szilikagéllel töltött, 5x457 cm-es oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot 20 1, 2% etanolt tartalmazó metilén-kloriddal, 401,5% etanolt tartalmazó metilén-kloriddal és 20 1, 7% etanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk. A frakciókat vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel értékeljük, 10% etanolt tartalmazó metilénklorid futtatóelegyet használva. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban közöljük: Frakció Frakció Vékonyréteg-kromatog- Súly száma menny. ráfiás értékelés 1-9. 3,5 1 szennyeződés (eldobni) 10 2 1 terméket is tartalmazó elegy 20g 11-22. 2 - 1 termék 45 g 23. — szennyeződés (eldobni) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
