190887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(fenil-metilén)-cikloalkil-aminok és azetidinek előállítására
üvegreaktorba szűrjük és vákuumban-szárazra pároljuk, melegvizes (35 °C-os) fűtést alkalmazva-. A metilén-klorid desztillátumot nem használjuk a továbbiakban. A maradékhoz 15,4 kg (241} SkellysolveR B-t adunk és az elegyet az oldódás elősegítésére keverjük. Azelegyet ezután a 2-benziIidenil-ciklohexiI- amin kívánt izomerjének kristályával beoltjuk, majd -20 °C-ra hűtve egy éjszakán át hagyjuk kristályosodni. A kristályokat szűrjük, SkellysolveR B-vel mossuk és melegítés nélkül, vákuumban szárítjuk. 6,0 kg (±)-(E)-2-benzilidenil-ciklohexil-amint kapunk, olvadáspontja 46-48,5 °C. A szűrletet koncentrálva és hűtve újabb 1,46 kg 44-46 °C olvadáspontú terméket kapunk. A kapott szürletet újra koncentrálva és hűtve újabb 77,9 g 38-42 °C olvadáspontú terméket kapunk. A szűrletet félretesszük, a (Z)-izomer kinyerésére. A kristályos (±)-(E)-2-benzilidenil-ciklohexiI- amin összes hozama 59%. E) l-(2-benzilidenil-cildohexil)-azetidin előállítása 1. ) Acetonitril-módszer - előnyös oldószer - kevesebb melléktermék Nitrogén bevezetéssel, hűtővel és mágneses keverővei felszerelt egynyakú lombikba 5,0 g 2-benzilidenil-ciklohexil-amint, 175 ml acetonitrilt, 7,5 g kálium-karbonátot és 6,0 g (3,0 ml) 1,3-dibróm-propánt mérünk. Az elegyet szobahőmérsékleten (23 °C) három napon keresztül keverjük, a fenti idő alatt sűrű, színtelen csapadék képződik. Ebben az időpontban a vékonyréteg-kromatográfiás elemzés szerint (szilikagél lemez, 5% metanolt és 10 ml elegyben 3 csepp tömény ammónium-hidroxidot tartalmazó metilénklorid futtató, előhívás 254 nm-es UV-fénnyel) a 2- benzilidenil-ciklohexil-aminnak körülbelül 50-60%a alakult át. 2-benzilidenil-ciklohexil-amin Rf: 0,52 l-(2-benzilidenil-ciklohexil)-azetidin R(: 0,72 Az elegyet ezután egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt keverés közben nitrogénatmoszférában forraljuk a reakció teljesebbé tétele érdekében. A reakcióelegy vékonyréteg-kromatográfiás elemzése alapján a 20 órás visszafolyatás után a kiindulási anyag 90-95%-a átalakult. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és szűréssel elválasztjuk a káliumbromid és kálium-hidrogén-karbonát melléktermékeket. A szűrletet vákuumban bepárolva eltávolítjuk az oldószert. 6,9 g sárga olajat kapunk bepárlási maradékként. Az olajat 184 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, azeluálást5% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végezzük. Az első 350 ml'eluátumot elöntjük, majd 50 ml-es frakciókat szedünk. A 3-5. frakció vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint 0,7g(ll,4%) 50% -os tisztaságú ( ±)(E)- l-(2-benzilidenit-ciklohexiI)-azetidint eredményez, sárga olaj formájában. A 6-12. frakcióból 3,7 g (60,3% hozam) tiszta (±)-(E)-l-(2-benzilideniI-cik- Iohexil)-azetidint kapunk, halványsárga olaj formájában. 2. ) N,N-Dimetil-formamid (DMF) módszer 6,5 g (0,035 mól) 2-benzilidenil-ciklohexil-amin és 9,7 g (0,070 mól) kálium-karbonát elegyéhez 130 ml vízmentes dimetil-formamidban keverés közben 3,5 ml (0,035 mól) 1,3-dibróm-propánt adunk, fecsken21 12 dőből. Az elegyet 25 °C-on 42 órán keresztül keverjük, ezalatt a 2-benzilidenil-ciklohexil-amin fő tömege átalakul, amint az vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatból látható (szilikagél GF lemez, 5% metanolt és nyomnyi mennyiségű ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-klorid futtatóelegy). A reakcióelegyet telített sóoldatba öntjük és 3x200 ml etil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 4x200 ml hideg vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. A száraz szerves fázist szűrjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 8,3 g sárga olajat kapunk, melyet 250 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk, az eluálást 5% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végezzük. 9 db 100 ml-es frakciót szedünk. A 3-9. frakcióból 5,0 g (63%) kis mennyiségű poláros szennyezést tartalmazó (±)-(E)-l-(2-benzilidenil-ciklohexil)-azetidint kapunk. F) ( + )-(E)-l-(2-benziUdenil-ciklohexil)-azetidinszukcinátsó (Hl) előállítása (tetszőleges lépés) 3,7 g E) lépésben kapott l-(2-benzilidenil-ciklohexil)-azetidint 12 ml vízmentes metanolban oldunk, keverés közben. Az oldathoz több részletben keverés közben 1,92 g borostyánkősavat adunk (ha a fenti sóképzést nagy mennyiségű anyaggal végezzük, a reakció hőfejlődéssel jár, ebben az esetben hűtjük is az elegyet a sav adagolása közben). A borostyánkősav oldódása után kb. 50 ml vízmentes etil-étert adunk lassan, keverés közben az elegyhez, míg az enyhén opálos lesz. A kapott elegyet l-(2-benzilidenil-ciklohexil)-azetidin-szukcinát kristályokkal beoltjuk (a kristályokat előzőleg kis mennyiségű kiindulási anyagokból állítottuk elő). A kristályosodás azonnal megindul szobahőmérsékleten. Az elegyet -20 °C-ra hútjük és egy éjszakán át hagyjuk kristályosodni, a kivált kristályokat leszűrjük, vízmentes etil-éterrel mossuk, majd vákuumban, szobahőmérsékleten súlyállandóságig szárítjuk. 4,9 g (87%) (±)-(E)-l-(2- benzilidenil-ciklohexil)-azetidin-szukcinátot kapunk, olvadáspontja 145-147 °C. A ( ±)-(E)-l-(2-benzilidenil-ciklohexil)-azetidinhidrogén-klorid-víz (1/1/1) szerkezetét röntgensugár-analízissel erősítettük meg. 2. példa l-(2-benzilidenil-ciklohexil)-azetidin és maleátsója (az I. reakcióvázlat szerinti eljárásra szolgáló példa) A) cisz-N-(3-hidroxi-propil)-N-{2-[hidroxi-(fenil)metil]-ciklohexil}-amin előállítása 112,8 1-es reaktorba 8,040 kg 2-benzoil-ciklohexanont mérünk. A reaktort lezárjuk és nitrogéngáz átfúvásával semlegesítjük. A reaktoredényt gáztalanítjuk és földelt hordóból 58 1 toluolt mérünk bele, majd üvegből 3,042 kg 3-amino-l-propanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtő alatt 4 órán keresztül forraljuk, a reakció folyamán képződő kb. 700 ml vizet egy U alakú csapdában gyűjtjük. (A desztillálást atmoszférikus nyomású gőzzel indítjuk. A desztillálás befejeztével a fűtést átkapcsoljuk 120 °C-os nyomás alatti gőzre.) A reakcióelegyet 30°C-ra hűtjük és vákuumban íöményítjük, sárga szilárd anyagot kapunk. 22 190.887 5 10-15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
