190887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(fenil-metilén)-cikloalkil-aminok és azetidinek előállítására
19 190.887 20 nont mérünk. A reaktort lezárjuk, légtelenítjük és nitrogéngáz átáramoltatásával inert atmoszférát biztosítunk. A reaktorba vákuum segítségével 851 (73 kg) toluolt és 6795 g benzil-amint adagolunk, melyet 41 toluollal öblítünk be. A kapott elegyet atmoszférikus nyomású gőzzel melegítve visszafolyatás közben 95- 113 °C-on 3,5 órán keresztül forraljuk, a reakció során képződő és kidesztilláló 930 ml vizet az U alakú kondenzátorcső segítségével választjuk el. A reaktort visszafolyatásról desztillálásra állítjuk át, és 18,8 1 toluolt ledesztillálunk az elegyből. A koncentrált elegyet fokozatosan 40 °C-ra hűtjük, majd vákuumban 40 °C-os vizes fűtést alkalmazva tovább töményítjük, míg sárga kristályos maradékot kapunk. A maradékhoz földelt hordóból 30 1 vízmentes etanolt adunk, és a kapott, etanollal hígított koncentrátumot az oldódás elősegítésére nitrogénatmoszférában keverjük. A fenti N-(2-benzoil-ciklohexén-l-il)-benzil-amin köztitermék olvadáspontja 71-73 °C. IR-spektrumában 695, 750, 1135, 1260, 1275, 1290, 1300, 1495, 1530,1570 és 1585 cnr'-nél találunk csúcsot. NMR-spektrumában (CDC13) a csúcsok 1,30-1,80 (m,4H), 2,2-2,50 (m,4H), 4,47 (d,J = 6 Hz,2H) és 7,13-7,47 (m,10H) ppm-nél találhatók. Elemanalízis eredmények a C,0H21NO összegképletre: számított: C% = 82,44, H% = 7,26, N% = 4,81; talált: C% = 82,49, H% = 7,42, N% = 4,47. C) 2-[Hidroxi-(fenil)-metil]-cikhhexil-amin előállítása 17,9 kg Belépésben kapott N-(2-benzoil-ciklohexen-l-il)-benzil-amint etanolos oldatban 6,89 • 105 Pa túlnyomáson 1800 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor felett hidrogénezünk, 75 vagy 112,8 1-es autoklávban. A redukció teljes lejátszódásához 18 nap szükséges, a reakció lefolyását időközönként vett mintákból vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követjük, alumínium GF (Analtech) lemezen, 5% metanolt tartalmazó metilén-klorid futtatóeleggyel. A lemezeket jóddal hívjuk elő. A redukció N-{[2-(hidroxi)-fenil-metil]-ciklohexil}-benzil-amin köztiterméken keresztül megy végbe, mint az a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatból látható. A vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel kapott eredmények az alábbiak szerint bizonyítják a teljesen redukált cím szerinti amin és a részlegesen redukált benzil-amin-alkohol jelenlétét: Vékonyréteg: alumínium GF, futtatóelegy: 5% metanolt tartalmazó metilén-klorid cím szerinti amin Rf: 0,46 köztitermék amin R,: 1,0 futtatóelegy: 10% etil-acetátot tartalmazó metilénklorid cím szerinti amin Rf: 0,0 köztitermék amin Rf: 0,83 A reakcióelegyet nyomás alatti nitrogéngázzal eltávolítjuk az autoklávból, majd vízmentes etanollal átöblítjük. A fenti hidrogénezést újabb kiindulási anyagból annyiszor ismételjük, ahányszor az összes kiindulási anyag átalakításához szükséges. A kapott hidrogénezett reakcióelegyet - az etanolos öblítőeleggyel együtt - etanollal nedvesített Sloka-floc szűrőbetétes 45,7 cm-es rozsdamentes acélsz.ŰTŐn keresztül vákuum segítségével átszűrjük, a szűrletet 3761-es, üveggel bélelt reaktorban fogjuk fel. A szűrőpogácsát (hidrogénezési katalizátor) a kiszáradástól úgy védjük, hogy szűrés közben a szűrő oldalát szükség esetén etanollal mossuk. A szűrőpogácsát etanollal alaposan kimossuk, majd a szedőt kicserélve a pogácsát vízzel alaposan kimossuk, és a katalizátort visszavisszük az autoklávba. Az üvegreaktorban lévő szűrletet vákuumban, a reaktorköpenybe vezetett 35 °C-os vízzel melegítve 37,6 1-re töményítjük. Az edény tartalmát a szilárd anyagok feloldása érdekében - amennyiben szükséges-50 °C-ra melegítjük. A kapott koncentrált oldatot tartályokba visszük, majd a reaktort 9,41 etanollal átöblítjük. A köztitermék amint etanolból szobahőmérsékleten kristályosítjuk. Néhány nap állás után az etanolt és szilárd anyagot tartalmazó tartályokat 0 °C-ra hűtjük, a szilárd anyagot összegyűjtjük és hideg (0 °C-os) etanollal mossuk. A szilárd anyagot vákuumban 35 °C-on szárítva 11,05 kg 2-[hidroxi-(fenil)-metil]-ciklohexil-amint kapunk, halványsárga kristályos formában, olvadáspontja 105-108 °C, a hozam 44%. A szűrletet 18,81 térfogatra koncentrálva és hűtve újabb 1,75 kg fenti amint kapunk, olvadáspontja 106- 108 °C, a hozam 7%. A szűrletet 9,4 1-re koncentrálva és hűtve újabb 1,23 kg (5%) nyers terméket kapunk olvadáspontja 77-85 °C. Az anyalúgot szárazra párolva 4,2 kg barna, viszkózus olajat kapunk, amely vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint még mindig tartalmaz kis mennyiségű kívánt 2-[hidroxi(fenil)-metil]-cik!ohexil-amint. A fenti primer amin összes hozama 56%. D) 2-Benzilidenil-áklohexil-amin előállítása Nitrogénnel átfúvatott 11281-es reaktorba 14,03 kg 2-[hidroxi-(fenil)-metil]-ciklohexil-amint és 203 1 vizet mérünk. A fenti elegybe keverés közben földelt, mérlegre helyezett hordóból 257 kg tömény hidrogén-kloridot adagolásával közel 6 n savkoncentrációt állítunk be. A savaadagoló csövet vízzel átöblítjük. Az elegyet a reaktorköpenybe vezetett nyomás alatti gőzzel melegítve visszafolyatás közben forraljuk, a kiindulási anyag megfelelő két izomer 2-benzílidenil-ciklohexilaminná történő dehidratálását vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követjük, szilikagél GF lemezen, 5% metanolt és nyomnyi mennyiségű ammonium hidroxidot tartalmazó metilén-klorid futtatóelegyet használva. A reakció befejeztével a reakcióelegyet 5-10 °C-ra hűtjük. A lehűtött elegyet óvatosan 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH 11 értékig lúgosítjuk, a lúgot földelt hordóból, több részletben adagoljuk, hogy a hőmérséklet 30 °C alatt maradjon. Ezután az elegyet 10-15 °C-ra hűtjük, és 2x50 1 metilén-kloriddal extraháljuk. A vizes réteg pH-ját 6,6-9.8 értékre állítjuk és elöntjük. A metilén-kloridos extraktumokat fedetlen tartályban egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd 113 1-es 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
