190886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotienil-allil-aminok előállítására

3

190.886

4

órával kezdve vagy helyi alkalmazással bedörzsölve a kísérleti anyagot (polietilén-glikolban felvéve) a bőrfelületbe, vagy szájon át vagy bőr alá beadva a kísérleti anyagot szuszpenzióként. A Candida-ellenes hatást in vivo szokásos intravaginális/intrauterin vagy disszeminációs fertőzési modellekben alkalmazva láthatjuk egereken vagy patkányokon. A hatás helyi alkalmazáskor például 0,01-0,5%-os koncentrációknál látható. A szájon át való alkalmazáskor a hatás in vivo tengerimalac-trichophytosisban például 2-70 mg/kg dózisoknál látszik.

A vegyületek ezért kemoterapeutikumokként való 'alkalmazásra, különösen gombaellenes szerekként javalltak.

Amint jeleztük, a napi adag körülbelül 70-2000 mg, például körülbelül 17,5-1000 mg-ot tartalmazó egységdózis formákban naponta 2-4-szer beadva, vagy késleltetett kibocsátási formában. A hatóanyag helyileg is alkalmazható.

A vegyületek alkalmazhatók a szabad bázis formában vagy kemoterápiásán elfogadható savaddíciós sók formájában. Az ilyen sók ugyanolyan hatást fejtenek ki, mint a szabad bázis formák. Ilyen alkalmas só formák például a hidrokloridok, hidrogén-fumarátok vagy naftalin-l,5-diszulfonátok.

A találmány gombák okozta betegségek vagy fertőzések kezelésének módszerére is vonatkozik, ami abból áll, hogy valamely alanynak ilyen kezelés szük^ séglete szerint valamely (I) általános képletű vegyület vagy ennek kemoterápiásán elfogadható savaddíciós sója hatásos mennyiségét adjuk be, valamint (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek kemoterápiásán elfogadható savaddíciós sóit kemoterápiás szerekként, különösen gombaellenes szerekként való használatra alkalmas formában.

A vegyületek szokásos kemoterápiásán elfogadott hígítókkal vagy hordozókkal keverhetők, és adott esetben más segédanyagokkal is, és például szájon át tabletták vagy kapszulák formájában adhatók be. A vegyületek más módon helyileg (szokásos kenőcsök vagy krémek formájában), parenteralisan vagy intravénásán is alkalmazhatók. A hatóanyag koncentrációja az alkalmazott vegyülettől, a kívánt kezeléstől és a készítmény formájától függően változik. Általában azonban kielégítő eredményeket kapunk helyi alkalmazásra szolgáló formák esetében 0,05-5, különösen 0,1-1 súly% koncentrációk esetében.

Az ilyen készítmények is a találmány tárgyát képezik.

A szubsztituensek előnyös jelentései a következők:

R, = hidrogénatom;

R2 = metilcsoport;

a) 4-6 szénatomos tercier alkilcsoport;

b) terc-butil- vagy terc-pentil-, különösen tercbutil-csoport;

c) 3-6 szénatomos alkenilcsoport;

d) allil-, különösen /1-allil-csoport;

R4, R5 = hidrogénatom vagy

a) 1-4 szénatomos alkilcsoport;

b) 1-2 szénatomos alkil-, különösen metil-csoport;

c) halogénatom, különösen klóratom;

d ) 1-4 szénatomos hálogénezett alkilcsoport, különösen trifluor-metilcsoport;

e) 2-5 szénatomos alkanoiï-, különösen acetilcsoport;

f) 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-, különösen hidroxi-metil-csoport ;

g) cianocsoporf,

h) 1-4 szénatomos alkiltio-, például metíltio-csoport;

i) formilcsoport;

j) 2-4 szénatomos alkenil- (például vinil-) csoport, amely adott esetben halogénatommal van szubsztituálva;

k) 2-4 szénatomos alkinil-, például etinil-csoport; ahol R4 és R5 csoportok közül egyikük előnyösen hidrogénatomot jelent.

Az allil-amin oldallánc előnyösen a benzolgyűrűhöz kapcsolódik, különösen a 4- vagy 7-helyzetben, ahol az utóbbi előnyösebb. A meglévő R4 és/vagy R5 szubsztituensek előnyösen a tienil-gyűrűn vannak, azaz 2 és/vagy 3-helyzetben.

Az olyan vegyületek előnyösek, amelyekben a láncban a nítrogénatomhoz közelebb eső kettőskötés transz (E) konfigurációjú.

Különösen előnyös vegyület az: (E)-N-(3-klór-7-benzo[b]tieniI-metil)-N-metil-(6,6- dimetil-2-heptén-4-inil)-amin.

A következő példák szemléltetik a találmányt, ahol a leírás során a hőmérsékleti értékeket <’C-ban adjuk meg.

1. példa:

N-(7 Benzo[b]tienil-metil)-N-metil-(6,6-dimetil- 2-heptén-4-inil)-amin, (E)- és(Z)-forma, (l.a, illetve

l.b vegyületek):

a) eljárás:

12 g l-bróm-6,6-dimetil-2-heptén-4-int adunk cseppenként 10,5 g N-(7-benzo [b] tienil-metil)-N- metil-ainin, 8,2 g kálium-karbonát és 100 ml dimetilformamid elegyéhez, és egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet megszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot dietil-éterrel és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal összerázzuk, elválasztjuk, és a szerves fázist megszárítjuk, rotációs bepárlón bepároljuk, és szílikagélen kromatografáljuk (eluálószer = toluol: etil-acetát = 4:1). így előbb az (E) és utána a (Z) izomert kapjuk olajként. Az (E) izomer hidrokloridjának olvadáspontja = 148-158 °C.

2. példa:

N-(3-Klór-7-benzo[b]tienil-metil)-N-metil-(6,6- dimetil-2-heptén-4-inil)-amin, (E) és (Z) forma. (2a illetve 2.b vegyületek):

b) eljárás:

690 mg N-(6,6-dimetil-2-heptén-4-mil)-N-metilamint oldunk dimetil-formamidban és cseppenként hozzáadjuk 1,4 g 7-(bróm-metil)-3-klór-benzo[b]tiofén és 480 mg nátrium-karbonát 40 ml dhnetil-formamiddal készített elegyéhez, és egy éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietil-éter és víz elegyével összerázzuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

3