190886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotienil-allil-aminok előállítására
1 190.886 2 A találmány tárgya eljárás benzotienil-allil-aminok.előállítására. A találmány egyrészt olyan benzotienil-dialkil-allil-aminok előállítására vonatkozik, amelyekben az amin-oldallánc egy alkilcsoporton keresztül kapcsolódik a gyűrűkhöz és 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-helyzetben van, továbbá terminális csoportként tercier-alkil-etinil- vagy alkenil-etinil-csoportot hordoz. Részletesebben a találmány (I) általános képletű vegyületek - amely képletben jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R2 jelentése metil- vagy etil-csoport; R3 jelentése 4-6 szénatomos tercier alkil- vagy 3-6 szénatomos alkenil-csoport; R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom , halogénatom, rövidszénláncú alkinil-, çiano-, formil-, rövidszénláncú alkiltio-, rövídszénláncú alkoxi-karbonil-, rövidszénláncú alkH-karbonil-csoport, szubsztituálatlan vagy egy vagy több halogénatommal, ciano-, hidroxil- és rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport; vagy szubsztituálatlan vagy egy vagy több halogénatommal és ciano-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkenilcsoport -szabad bázis formában vagy savaddíciós só formában való előállítására vonatkozik. A 0,024,587. sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés egy sor aromás alkil-amint közöl, anélkül, hogy a jelen találmány által közölt típusú vegyületeket speciálisan érintené. Felfedeztük, hogy a továbbiakban leírt vizsgálatokban a találmány szerinti vegyületek nemcsak nagy hatást fejtenek ki bőrön élősködő gombákkal szemben, hanem kiemelkedően magas hatást mutatnak Candida fajokkal szemben is, amihez hasonló fokú hatással a 0,024,587. sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben közölt vegyületek nem rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek úgy állíthatók elő, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet reagáltafunk egy (III) általános képletű vegyülettel; vagy b) egy (IV) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy (V) általános képletű vegyülettel -ahol a (II), (III), (IV) és (V) általános képletekben Rp R2, Rj, R4 és R5 jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos ; és A jelentése valamilyen kilépő csoport (leaving group)-és az így kapott vegyületet szabad bázis formában vagy valamilyen savaddíciós só formájában nyerjük ki. A találmány szerinti benzotienil-dialkil-allil-aminok hasonlóképp állíthatók elő. Az a) és b) eljárásváltozatok szokásos módon hajthatók végre, például valamilyen olyan oldószerben^ amely a reakciókörülmények között inert, így valamilyen rövidszénláncú alkoholban, például etanolban, adott esetben vízzel alkotott elegyben; valamilyen aromás szénhidrogénben, így benzolban vagy toluolban; valamilyen gyűrűs éterben, így dioxánban; vagy valamilyen karbonsav-dialkil-amidban, így dimetil-formamidban, és szobahőmérséklet (amely 2 előnyös) és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. Az A kilépő csoport lehet például halogénatom, így klőratom vagy brómatom vagy valamilyen 1-10 szénatomot tartalmazó szerves szulfoniloxi-csoport, így alkarilszulfoniloxi-, például toziloxivagy alkilszulfoniloxi-, így meziloxi-csoport. A reakciót rendszerint valamilyen savmegkötőszer, például valamilyen alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid vagy -karbonát, így nátrium- vagy kálium-karbonát jelenlétében végezzük. Az (I) általános képletű vegyületek szokásos módon savaddíciós sóikká alakíthatók. Az (I) általános képletű vegyületek és köztitermél • keik a különböző cisz és transz izomerek izomerke^ verékei formájában nyerhetők ki, amelyek meghatá rozott módszerek szerint szétválaszthatok. Bármely jelenlévő rövidszénláncú alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó láncú és előnyösen 1-4 szénatomos, különösen 1 vagy 2 szénatomos; az alkinil- vagy alkenil-csoportok lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak, és előnyösen 2-6 szénatomot, különösen 2-4 szénatomot tartalmaznak gyűrűszubsztítuensként vagy 3-4 szénatomot alkenil-csoport jelentésű R3 szubsztituensként; példaként vinil- és etinilcsoportok említhetők, mint gyűrűszubsztituensek, és allil- (előnyösen /3-allil-) csoport, mint R3 szubsztituens. A tercier alkilcsoport jelentésű R3 csoport például terc-butilcsoport. A halogénatom fluor-, klórvagy brómatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent. A (II) általános képletű kiindulási anyagok részben újak, és szokásos módon állíthatók elő, például egy (VI) általános képletű vegyület és egy (VII) általános képletű vegyület - amely képletekben R,, R2, R4 és R5 jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos, és Hal jelentése halogénatom - reagáltatásával. Az eljárás az előbb leírt a) és b) eljárásváltozatokhoz hasonlóan hajtható végre. A (III) és (V) általános képletű kiindulási anyagok részben újak, és szokásos módon, például az [A] reakcióvázlat szerint - amelyben R,, R2, R3 és A jelentése az előbb megadottakkal azonos; és Me® jelentése fémkation - állíthatók elő. A reakciókörülmények olyanok, mint amilyeneket rendszeresen alkalmazunk olyan reakciókban, amelyekben a különböző köztitermékek, megfelelő esetben elkülönítés nélkül reagáltathatók tovább. Ahol elkülönítés történik, ott ezt szokásos módon végez- i zük. A többi kiindulási anyag és intermedier vegyület vagy ismert, vagy ismert módszerekkel előállítható. Az (I) általános képletű vegyületek kemoterápiás hatást fejtenek ki. Főleg gombaellenes hatást fejtenek ki, amit in vitro gombák különböző családjain és típusain, például Trichtophyton spp., Aspergillus spp., Microsporum spp., Sporotrix schenkii és különösen Candida spp. esetében észlelünk, például 0,1- 0,25 /xg/ml koncentrációknál, és in vivo kísérleti bőrgombásodás modellen tengerimalacokon. A vizsgálati anyagot 7 napig naponta adjuk a fertőzés után 24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
