190879. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a nitrogénen tiazolil-vagy piridil-csoporttal szubsztituált propionamidok előállítására
5 190.879 6 azin-4-ont és 250ml tetrahidrofuránt adunk hozzá. 15 perces kevertetés után az oldatot 100 ml 2N sósavat tartalmazó 11 vízbe öntjük, majdéterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot éterből kristályosítjuk, elválasztjuk, éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. 22 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 180-182 °C. B) lépes (dekarbetoxilezés) 2’-(diklör-aeetil-amino)-ß-oxo-N-(2-tiazolil)-3'(trifIuor-metil)-ß-fenil-propionamid előállítása 5,1 g az A) lépésben kapott terméket, 25 ml tiszta ecetsavat és 0,53 ml konc. kénsavat összekeverünk, és 45 percen keresztül 100 °C-on tartjuk, amíg a gázfejlődés meg nem szűnik. A kapott elegyhez 80 ml vizet adunk, majd a kapott terméket elválasztjuk, vízzel mossuk, vákuumban 100°C-on megszárítjuk, így 4 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 216-218 °C. 2. példa 2'-(diklór-acetil-amino)-ft-oxo-N-(2-tiazolil)-3'( trifluor-metil )-ß-fenil-propionamid előállítása AI lépes 2 '-/ <2,2-dikl0r-I-oxo-etil)-aniinoj-ß-oxo-a -/(2-tiazoUl-amino)-karbonilj-3’-(trifhior-metil)-ß-fenilpropionsav- etilészter előállítása 20 °C hőmérsékleten 150 g 2-diklórmetil-8-trifluormetil-4H-3,l-benzoxazin-4-ont, 120 g 3-(2-tiazolamino)-3-oxo-etil-propíonátot, 1,5 1 tetrahidrofuránt keverünk össze és 30 percen keresztül kevertetünk, majd a 20 °C hőmérsékletet fenntartva 40 g nátriumhidroxidot adunk hozzá pelletek formájában. Az oldatot 20 °C hőmérsékleten 2 órán keresztül kevertetjük, majd 4,5 1 víz és 150 ml cc. sósav elegyébe öntjük, majd ezt az oldatot 0-5 °C hőmérsékleten 30 percen keresztül kevertetjük. A képződött kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 255 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 90°C. B) lépés 2'-(dikl0r-acetil-amino)-ß-oxo-N-(2-tiazolil)-3'(trifluor-metil)-ß-fenil-propionamid előállítása Az A) lépésben kapott termék 100 g-ját 180 ml diklór-ecetsavval keverj ük össze, 20-25 °C hőmérsékleten feloldjuk a szilárd anyagot, majd 20-25 °C-on 5 ml konc. kénsavat adunk hozzá lassan. így egy „A" oldatot kapunk. 100 ml diklór-ecetsavat és 5 ml konc. kénsavat összekeverünk, 107 °C hőmérsékletre melegítjük, majd inert gázatmoszférában a fentiek szerint előállított „A" oldatot adjuk hozzá, és a 105-107 °C-os hőmérsékletet 30 percen keresztül fenntartjuk. Ezután a reakcióelegyet 20 °C-ra hűtjük, és lassan 2 1 vízbe öntjük. A kapott szuszpenziót 20 °C-on 18 órán keresztül kevertetjük, a kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott termék azonos az 1. példa végtermékével. 3 3. példa 2'-[l2-kl0r-I-oxo-3-metil-butil)-amino/-ß-oxo-N(2-tiazolil)-3'-(trifluor-metil)-ß-fenil-propionamid előállítása A ) lépés 2'-[(2-kl0r-l-oxo-3-metil-butil)-aminoj-ß-oxo-a[ (2-tiazolil-amino )-karbonil]-3‘-( trifluor-metil )-ß-fenil-propionsav-etilészter előállítása Inert gázatmoszférában 5,52 g nátrium-hidridet diszpergáltunk 173 ml tetrahidrofuránban. 690 ml tetrahidrofuránban oldott 26,22 g etil-3-(2- tiazolil-amino)-3-oxo-propionátot adunk 20 °C hőmérsékleten ehhez a diszperzióhoz. 10 perces kevertetés után 210 ml tetrahidrofuránban oldott 34,5 g 2- ( I-klór-2-metiI-propil )-8-( trifluor-metil )-4H-3,1-benzoxazin-4-ont (melyet a 0040573 közzétételi számú európai szabadalmi bejelentés szerint állítottunk elő) adtunk az oldathoz lassan 20 °C-on. 35 perces kevertetés után az egész elegyet 200 ml 2N sósavhoz öntöttük és éterrel extraháltuk. Az éteres fázist vízzel mostuk, szárítottuk, így 42,35 g cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 160°C. Másodszori extrakció után 8,2 g cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 160 °C. B) lépés 2'-[ (2-kl0>r-]-oxo-3-metil-biitil)-ainitioj-ß-oxo-N<2-tiazolil)-3'-< trifluor-metil) -ß-fenil-propionamid előállítása Az A) lépésben kapott termék 50,4 g-ját, 252 ml ecetsavat és 5,04 ml koncentrált kénsavat összekevertünk. A kapott oldatot 100 °C-on tartottuk 50 percen keresztül, majd 21 vizet, ezután 50 ml acetont adtunk hozzá, és az elegyet 20 °C-on tartottuk 2,5 órán keresztül kevertetés közben. Ezután még 1 Ívizet adtunk hozzá, 15 percig kevertettük az oldatot, majd a kivált kristályokat leszűrtük és megszárítottuk. 35 g cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 186 °C. 4. példa 2’-[(2-kl0r-I-oxo-butil)-amino]-ß-oxo-N-(2-tiazolil)-3'-(trifluor-metil)-ß-fenil-propionamid előállítása A ) lépés EtH-2'-f(2-kl0r-l-oxo-butil)-amino]-ß-oxo-a-/(2- tiazolil-amino )-karbonil}-3'-( trifluor-metil )-ß-fenilpropionát előállítása 3,83 g nátrium-hidridből 55%-os olajos diszperziót készítettünk és inert gázatmoszférában 100 ml tetrahidrofuránt adtunk hozzá. 17,92 g etil-3-(2-tiazolilamino)-3-oxo-propionát és 400 ml tetrahidrofurán oldatát adtuk ezután hozzá 20 °C hőmérsékleten kevertetés közben. Az így kapott oldatot 20 °C-on 15 percig kevertük, majd 24,4 g 2-(l-klór-propil)-8-(trifluor-metil)-4H-3, l-benzoxanin-4-on (melyet a 896 941 sz. belga szabadalmi leírás alapján állítottunk elő) 250 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adtuk hozzá. Az elegyet egy I víz és 100 ml 2N sósav elegyébe öntöttük és éterrel extraháltuk. Az éteres fázist vízzel mostuk, szárítottuk és az oldószert lehajtottuk. A maradékot éterrel eldörzsöltük, a kapott kristályokat megszárítottuk. 34,5 g cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 170 °C. B) lépés 2'-l(2-kl0r-I-oxo-buiil)-aminoj-ß-oxo-N-(2-tiazolil)-3'-(trifluor-metil)-ß-fenil-propionamid előállítása Az A) lépésben kapott terméket 175 ml ecetsavval kevertük el és 3,5 ml koncentrált kénsavat adtunk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
