190879. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a nitrogénen tiazolil-vagy piridil-csoporttal szubsztituált propionamidok előállítására
3 190.879 4 sav és metánszulfonsav elegyének jelenlétében is végrehajthatjuk úgy. hogy a reakcióelegyet kb. 100 °C-ra melegítjük. A találmány szerinti eljárással nyert (C) általános képletű vegyületek új vegyületek. A (D) általános képletű vegyületek a korábbiakban leírt (I)' általános képletű, 2-szubsztituált-3-kinolin-karboxamid-származékok intermedierjei. A (D) általános képletű vegyületeket egy bázis jelenlétében ciklizálva, majd adott esetben észterezve vagy éterezve az (I)' általános képletű vegyületeket kapjuk, melyeket kívánt esetben egy bázissal sóvá alakíthatunk. Ilyen reakciókat a 0 040 573 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés ír le. A találmány szerinti eljárásban használt vegyületek az alábbiakban különböznek a 0 040 573 számú közzétett európai szabadalmi bejelentéstől: Az (A) általános képletű vegyületek a fenti európai bejelentés (Vili) általános képletű vegyületének felelnek meg. R,„ R4 és R, valamint X jelentései a fenti szabadalmi bejelentésben megadottak közül az előnyösekkel egyeznek meg. Az (A) vegyületekkel reagáló (B) általános képletű vegyületek nem azonosak a 0 040 573 közzétételi számú európai szabadalmi bejelentés (IX) általános képletű vegyületeivel. A (C) általános képletű vegyületek dekarbalkoxilezésével kapott (D) általános képletű vegyületek azonosak a 0 040 573 közzétételi számú szabadalmi bejelentés (X) általános képletű vegyületeivel, illetve azok előnyös képviselői. A jelen találmány szerinti eljárás a (D) általános képletű vegyületek előállítására számos előnnyel rendelkezik a 0040573 közzétételi számú európai szabadalmi leírásban leírt eljárással szemben.- A régi eljárás során a (VIII) általános képletű vegyület és a (IX) általános képletű vegyület reakcióját egy erős bázis jelenlétében hajtották végre, amely a (IX) általános képletű vegyületből való anionképzést elősegítette. Ez az anion reagált azután a (VIII) általános képletű vegyülettel. Erős bázisként egy szerves lítium-vegyületet, például n-butil-lítiumot vagy egy lítium-amidot, például diizopropil-lítium-amidot alkalmazhatunk. Az ilyen típusú reagensek egyrészt drágák, másrészt a kezelésük körültekintést igényel. A kapott anion nagyon reaktív, a (VIII) általános képletű vegyülettel való reakcióját -70 °C hőmérséklet alatt kell végrehajtani. Az ilyen alacsony hőmérséklet következtében ez a reakció nem alkalmas a termék nagyüzemi méretekben való előállítására. Ezenkívül az olyan (IX) általános képletű vegyületek alkalmazása során, melyek általános képletében R| jelentése hidrogénatom, egy (B)” általános képletű dianion képződik. Ennek a dianionnak az előállítása nagy mennyiségű bázist igényel, mivel a képződéséhez a drága reagensből 2 ekvivalensnyi szükséges. Ezért érdekünkben állt, hogy egy olyan új szintézisutat találjunk, melyben az n-butil-lítiumnál kevésbé erős bázis alkalmazása lehetséges, ezáltal a bázisból kevesebb mennyiséget kell felhasználnunk, a hőmérsékletet nem kell alacsony értéken tartanunk és a reakció kivitelezésének biztonsága is megnő. A találmány szerinti eljárás során a (B) általános képletű vegyületből a (B)' általános képletű anion előállításához szükséges bázis kevésbé erős, mint a régi eljárásban használatos, alkalmazása kényelmesebb és olcsóbb. Az első reakciólépés során képződő monoanion ezenkívül még sokkal kevésbé reaktívabb. mint a régi eljárás során képződött anion. Ennek következtében az (A) és (B) általános képletű vegyület reakcióját nem szükséges alacsony hőmérsékleten végeznünk, illetve a reakcióközeget nem kell melegítenünk. Az, hogy a reakcióelegyet nem kell hűteni, önmagában is egy lényeges javítást jelent, mivel a reakció lefolyását könnyebb ellenőrizni, a költségek csökkennek. stb. Mint azt már a fentiekben említettük, a reakciót előnyösen úgy hajthatjuk végre, hogy bázisként nátrium-hidroxidot, oldószerként tetrahídrofuránt, és reakció-hőmérsékletként szobahőmérsékletet alkalmazunk. A 0 040 573 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett bázisokkal szemben a jelen Találmány szerinti bázisok, különösen a nátrium-hidroxid további előnye az, hogy a (XI) általános képletű vegyületek képződését elkerülve a kívánt terméket állíthatjuk elő. A (XI) általános képletű vegyület nem izomerizálhátó a C) általános képletű vegyületté és emiatt teljesen értéktelen melléktermék, amelyet a reakcióelegyből el kell távolítani (a 0 040 573 számú közzétett európai szabadalmi bejelentés szerinti eljárás során nagy mennyiségben képződik e melléktermék). A régi eljárásban nem volt olyan lépés, mely szerint egy vegyületet (D) általános képletű vegyületté kellett volna dekarbalkoxilezni. Azonban meglepően azt találtuk, hogy annak ellenére, hogy az új eljárás még egy további lépést is tartalmaz, a (D) általános képletű vegyület kitermelése jobb, mint a régi eljárás esetén. Mint azt már említettük, a (D) általános képletű vegyületek a 0040573 közzétételi számú európai szabadalmi leírásban ismertetett (I)’ általános képletű vegyületek intermedierjei. A (D) általános képletű vegyületeket más, a 2-es helyzetben szubsztituált kinolin-3-il-származékok intermedierjeiként is felhasználhatjuk, mint azt a 896 941 sz. belga szabadalmi leírás ismerteti. A találmányt az alábbi példákkal illusztráljuk anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. /. példa 2’-(dikl0r-acetil-amino)-ß-oxo-N-(2-tiazolil)-3'( trifluor-metil)-ß-fenil-propionamtd előállítása A ) lépés 2'-j (2,2-dikI0r-l-oxG-etil)aminoj-ß-oxo-al(2-tiazolil-amino)-karbonilj-3'-(trifluor-metil)-ß-fenilpropionsav-etilészter előállítása 75 ml tetrahídrofuránt és 2,74 g nátrium-hidridet keverünk össze, majd a diszperzióhoz 14-15 °C hőmérsékleten cseppenként 12,85 g etil-3-(2-tiazolilamino)-3-oxo-propionátot és 250 ml tetrahídrofuránt adunk (Journal Am. Chem. Soc. 64, 2713.3, 1942). Az oldatot 5 °C-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten a 0 040 573 közzétételi számú európai szabadalmi bejelentés 12/a példájában leírt módon előállított 17,88 g 2-(diklór-metil)-8-(trifluor-metíl)-4H-3,l-benzox-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
