190878. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em- 4-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

13

190.876

14

(2. táblázat folytatása)

A példa

sorszáma R2 -N+R’RJR5 'H-NMR (CF,CO,D): ó ppm

31 -CH, (v)képletű csoport

32 -C,H5 (y)képletü csoport

33 -C,HS (w) képletű csoport

A 6. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő az alábbi (I) általános képletű vegyületekct, ahol R2, Z cs -N + R2RJR5 jelentése az alábbi 3.

A példa sorszáma

R:

Z-N+R’R4 R;

34-CH,-CCI

0-N(CH3)3

35-ch3-CBr

0-N(CHj)3

36-CH,-CBr

0-N(C2H5)

37-CH,-CCI

0-N(C2H,)3

38. példa

7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-.sz/«-(karboxi-metiloxi-irnino)-acetamido]-3-(trimctil-ammónio)-mctilcef-3-em-4-karboxilát előállítása (példa a b) eljárás alkalmazására)

„A" oldat

680 mg (2 mmól) 7-amino-3-(jód-metil)-cef-3-em-4-karbonsav 30 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához 354 mg (6 mmól) trimetil-amin 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk, és az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük.

„B” oldat

963 mg (3 mmól) 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szm(terc-butoxi-karbonil-mctil-oxi-imino)-ecetsav, 618 mg (3 mmól) N,N‘-diciklohcxiI-karbodiimid és 405 mg (3 mmól) 1-hidroxi-benztriazol-hidrát 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 2 órán át szobahő-1,60-2,40 (multiplen, 6H, piperidin-H), 3,23 (szingulett, 3H, NCH3), 3,35-3,90 (multiplen, 6H, SCH2 és piperidin-H), 4,23 (szingulett, 3H,OCHj), 4,46-5,10 (ABq,J = 14Hz,2H, CH2N3),5,50és5,90(mindigd, J = 5Hz,2Iaktám-H).7,40 (szingulett, 1H, tiazol).

1,46 (triplett, J = 7Hz, 3H, OC2H5), 3,10-3,40 (multiplen, 6H, N(CH,),), 3,80 (széles szingulett, 2H, SCH2), 4,25-5,10 (multiplen 6H, CH2N®, OC2H5ésbenzil-H), 5,50és5,93 (mindigd,J = 5Hz, 21aktám-H), 7,35-7,65 (multiplen, 6H, tiazol-H és aromás-H).

25 3. táblázat

'H-NMR (CF,CO,D): ó ppm

3,36 (szingulett, 9H, N(CH,)3), 3,83 (széles szingulett, 2H, SCH2), 4,23 (szingulett,3H,ÖCH3), 4,46-5,0(AB J = 14Hz, 2H,CH N3), 5,46és5,96 (mindigd,J = 5Hz, 2 laktám-H).

3,40 (szingulett, 9H, N(CH,).), 3,83 (széles szingulett, 2H, SCH,),4,30 (szingulett, 3H,OCH3), 4,50-5,06 (AB J = 14Hz, 2H,CH Ns),5,46és6,0(mindigd, J = 5Hz,2laktám-H).

1.50 (széles triplett, J = 6Hz,9H,N(C2H5)3), 3,10-3,95 (multiplen, 8H, SCH2 ésN(C,H5)3). 4,23 (szingulett, 3H, OCH3), 4,36-5,0 (AB J = 14Hz, 2H, CH,N®), 5,46és5,96 (mindig d,

3 = 5Hz, 2 laktám-H).

1.50 (széles triplett, J = 6Hz, 9H, N(C2H5)3), 3,15-3,95 (multiplen, 8H, SCH2ésN(C2H5)3), 4,23 (szingulett, 3H,

OCHj), 4,40-5,0 (AB J = 7Hz,2H,CH2Ntr),5,43és5,93 (mindig d,J = 5Hz, 2 laktám-H).

45

mérsékleten keverjük, és utána a kivált csapadékot kiszűrjük.

A „B" oldatot 0 °C hőmérsékleten az „A” oldathoz csepegtetjük, és az így kapott elegyet szobahőmér- 50 sékleten 16 órán át keverjük. Ekkor az oldatot 250 ml dietil-éterbe öntjük, a kivált csapadékot leszívatjuk, és dietil-éterrel mossuk. Az így kapott barna, szilárd anyagot 10 ml trifluor-ecetsavban oldjuk, egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml toluolt 55 adunk hozzá, és szárazra pároljuk. A maradékot kis térfogatú, 3:1 arányú aceton-víz elegyhez oldjuk, és szilikagélen kromatografáljuk aceton és víz 3:1 arányú elegyével. A terméket tartalmazó frakciókat liofilizálva a cím szerinti vegyületet színtelen, amorf, 60 szilárd anyag alakjában kapjuk, a hozam 120 mg.

'H-NMR (CFjCO.D): ó = 3,33 (szingulett, 9H, N(CH,)3), 3,80 (széles szingulett, 2H, SCH2), 4,50-4,86 (AB J =^14Hz, 2H, 65 CH,Ne), 5,10 (szingulett, 2H, CH2C02),

1,46 (triplett, J = 7Hz, 3H, OC2H5), 1,80-2,50 (multiplen,

7H, kinuklidin-H), 3,30-4,0 (multiplen, 8H, SCH2éskinuklidin), 4,0-4,90 (multiplen, 4H, CH2N® és OC2H5), 5,43 és 5,90 (mindig d,

J = 5Hz, 2 laktám-H), 7,40 (szingulett, 1H, tiazol).

20

táblázatban megadott. E vegyületek szilárd, amorf termékek.

8