190878. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em- 4-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 190.878 6 láncú alkánsavakkal - például az ecetsavval - alkotott vegyes anhidridek, és különösen előnyös a szubsztituált ecetsavakkal - így a triklór-ecetsavval, pivalinsavval, vagy cián-ecetsavval - alkotott vegyes anhidridek alkalmazása. Igen kedvezően alkalmazhatók továbbá a szénsav-monoészterekkel képzett vegyes anhidridek, amelyeket például úgy állíthatunk elő, hogy az (V) általános képletű karbonsavakat - amelyek aminocsoportja védett formában van - benzil-, (4-nitro-benzil)-, izobutil-, allil- vagy etil(klór-formiát)-tal reagáltatjuk. Aktivált észterekként előnyösen használhatók a 4- nitro-fenollal, 2,4-dinitro-fenollal, formaldehidciánhidrinnel, N-hidroxi-szukcinimiddel és N-hidroxi-ftálimiddel, különösen pedig az I-hidroxi-benztriazollal és l-hidroxi-6-klór-benztriazollal képzett észterek. Különös előnnyel alkalmazható tioészterek például a 2-merkapto-benztriazollal és a 2-merkaptopiridinnel alkotott tioészterek. Az aktivált származékokat alkalmazhatjuk elkülönített vegyületekként, vagy előállításuk után közvetlenül (in situ) is reakcióba vihetjük. A (IV) általános képletű cefemszármazékokat egy (V) általános képletű karbonsavval vagy annak valamilyen aktivált származékával általában közömbös oldószer jelenlétében reagáltatjuk. Erre a célra különösen alkalmasak a klórozott szénhidrogének, előnyösen a diklór-metán és a kloroform; éter-típusú oldószerek, így a dietil-éter, előnyösen a tetrahidrofurán és a dioxán; ketonok, így előnyösen az aceton és a butanon; savamid-típusú oldószerek, így előnyösen a dímetil-formamid és a dimetil-acetamid; valamint a piridin. Előnyös lehet a fenti oldószerek keverékeinek a használata is. Ez az eset gyakran előfordul akkor. ha egy (IV) általános képletű cefemszármazékot egy (V) általános képletű karbonsav helyben (in situ) képzett származékával viszünk reakcióba. A (IV) általános képletű cefemszármazékok (V) általános képletű karbonsavakkal vagy azok aktivált származékaival való reakcióját -80 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten játszatjuk le. E reakció időtartama a reakciópartnerektől, a reakció hőmérsékletétől és az oldószertől, illetve oldószerclegytől függ: általában 15 perc és 72 óra között van. A savhalogenidek reakcióját adott esetben egy-a felszabaduló halogénhidrogén megkötésére szolgáló- savmegkötőszer jelenlétében játszathatjuk le. Savmegkötőszerekként különösen jól alkalmazhatók tercier-aminok - így a trietil-amin és a dimetil-anilin- továbbá szervetlen bázisok - így a kálium-karbonát és a nátrium-karbonát-valamint alkilén-oxidok, így például a propilén-oxid. Előnyös lehet továbbá valamilyen katalizátor - így például a dimetil-amino-piridin - használata. Ha a (IV) általános képletű vegyületekben az aminocsoport valamilyen reakcióképes származéka alakjában van jelen, akkor e származék is felhasználható, ahogyan ezt az amidálási reakciókat tárgyaló irodalom ismerteti. így például számításba vehetők olyan szililszármazékok, amelyek a (IV) általános képletű vegyületeknek valamilyen szililvegyülettel végbemenő kölcsönhatása útján képződnek; ilyen szililvegyületek például a trimetil-klórszilán vagy a bisz(trimetil-szilil)-acetamid. Ha a reagáltatást egy ilyen, az aminocsoportján aktivált vegyülettel végezzük, akkor célszerű e reakciót valamilyen közömbös oldószerben - így például diklór-metánban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban-lejátszatni. Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiai szempontból alkalmas savaddíciós sóira példaként megemlítjük a sósavval, brómhidrogénsavval, salétromsavval, foszforsavval, kénsavval vagy egyes szerves savakkal - így a metánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval vagy maleinsavval - alkotott sókat. A (II) általános képletű és a (III) általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek, vagy az irodalomban leírt eljárások segítségével előállíthatok. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból alkalmas savaddíciós sóik mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktériumokkal szemben figyelemre méltóan kedvező antibakteriális hatékonyságot mutatnak. Az (I) általános képletű vegyületek váratlanul kedvezően hatnak a penicillinázt és a cefalosporinázt képző baktériumok ellen is. Mivel e vegyületek toxikológiai és farmakológiai sajátságai egyaránt kedvezők, azért értékes kemoterápiás szerek. A találmány körébe tartoznak azok a mikrobiális fertőzések kezelésére alkalmazható gyógyszerkészítmények is, amelyekre jellemző, hogy egy vagy több, találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. A találmány szerinti termékek más hatóanyagokkal - így például egyéb penicillinekkel, cefalosporinokkal vagy amino-glikozidokkal - kombinálva is alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból alkalmas savaddíciós sóik orálisan, intramuszkurálisan vagy intravénásán adagolhatok. Azok a gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, úgy állíthatók elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket több, farmakológiai szempontból elfogadható (tolerábilis) vivő- vagy hígítószerrel - így például töltőanyagokkal, emulgeáló- és csúsztatószerekkel, ízjavító adalékokkal, színezővagy pufferanyagokkal - összekeverve a megfelelő galenusi készítménnyé alakítjuk. Ilyen készítmények például a tabletták, drazsék, kapszulák vagy a parenterális adagolás céljára alkalmazható szuszpenziók vagy oldatok. Vivő- vagy hígítószerekként megemlítjük például a tragakantát, tejcukrot, talkumot, agar-agart, a poliglikolokat, etanolt és a vizet. Célszerűen alkalmazható pufferanyagok például az olyan szerves vegyületek, mint az N,N’-dibenzil-etilén-diamin, dietanolamin, etilén-diamin, N-metil-glukamin, N-benzil-fenil-etil-amin, dietil-amin, trisz(hidroxi-metil)amino-metán, valamint egyes szervetlen vegyületek, így például a foszfát-típusú pufferanyagok, a nátrium-hidrogén-karbonát és a nátrium-karbonát. Parenterális adagolás céljára előnyösen alkalmazhatók a vízzel készült szuszpenziók vagy oldatok, pufferanyagokkal vagy azok nélkül. Lehetséges továbbá a találmány szerinti hatóanyagoknak vivő- vagy hígítószer nélküli alkalmazása is megfelelő gyógyszerformában, például kapszulákban. A találmány szerinti vegyületek vagy fiziológiai 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
