190878. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em- 4-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 190.878 8 szempontból alkalmas savaddiciós sóik megfelelő napi dózisa körülbelül 0,4 g-tól körülbelül 20 g-ig terjed, előnyösen napi 0,5-4 g egy körülbelül 60 kg testsúlyú felnőtt egyén számára. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók egyszeri dózis formájában, általában azonban több ízben adagoljuk. Ennek során az egyszeri dózis a találmány szerinti hatóanyagot körülbelül 50-1000 mg, előnyösen körülbelül 100-500 mg mennyiségben tartalmazza. Egyes (I) általános képletű vegyületek - ahol Z = CH- csoportot jelent - az irodalomban ismertek, így: a a 2 943 437 számú Német Szövetségi Köztársaságbeli közrebocsátási irat olyan (I) általános képletű vegyületeket ismertet, ahol Z jelentése = CH- csoport és R\ RJ és R5 a szomszédos nitrogénatommal együtt trialkilammóniumcsoportot képez, míg R2 jelentése 1-4 szénatomos karboxilalkilcsoport; és ß a 3 307 550 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat olyan (I) általános képletű vegyületeket ismertet, ahol Z jelentése = CH- csoport és R2 jelentése 1- 4 szénatomos alkilcsoport, allil-, 2-buteniI- vagy 3- butenilcsoport vagy 1-4 szénatomos karboxilalkilcsoport, míg R\ R4 és R5 a szomszédos nitrogénatommal együtt 1-metil-pirrolidinilcsoportot képez. A találmányt az alábbi kiviteli példákkal részletesebben ismertetjük. 1. példa 7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-.szm-(metoxi-imino)acetamido]-3-(trietil-ammónio)-metíl-cef-3-em-4-karboxilát előállítása (példa az a) aljárás alkalmazására) 2,28 g (5 mmól) 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szm(metoxi-imino)-acetamido]-cefalosporánsav és 10 ml kloroform szuszpenziójához 3 g (2,8 ml, 15 mmól) N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot adunk, s utána a szuszpenziót szobahőmérsékleten a teljes 5 oldódás bekövetkezéséig keverjük. Ekkor 2,8 g (1,9 ml, 14 mmól) trimetil-jód-szilánt teszünk az oldathoz, és 15 percen át tovább keverjük. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, és a gyantaszerű maradékot 10 ml acetonitrilben oldjuk. Az oldathoz0-5 10 °C hőmérsékleten előbb 0,2 ml vizet, utána 1,4 ml (10 mmól) trietil-amin 3 ml acetonitrillel készült oldatát adjuk, és az elegyet hűtés nélkül 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor hozzáadunk 3 g jeget, és a sötét színű oldatot vákuumban körülbelül 5 ml 15 térfogatra betöményítjük. Ezután nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával a pH értékét 6-ra állítjuk, az oldatot egy csekély mennyiségű oldatlan anyagtól szűréssel megszabadítjuk, és a szűrletet szilikagélen („Lobar-C" készen kapható oszlop, gyártja a Merck-cég, cikkszáma 10 402) aceton és víz 3:1 arányú elegyével kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciók liofilizálásával színtelen, amorf, szilárd termék alakjában 0,98 g (39,5%) cím szerinti vegyúletet kapunk. 25 rH-NMR (CF,CO,D): ó = 1,2-1,8 (m, 9H, CTECH,), 3,1-3,7 (m, 6H, CH,CH3), 3,5-3,8 (m, 2H, SCH,), 4,25 (s, 3H, ÖCH,), 4,52 és 4,86 (ABq, J = 14Hz, 2H, CH,N®), 5,48 és 5,91 (egy-egy d, J = 5Hz, 2 laktám- 30 H), 7,42 ppm (s, 1H, tiazol-H). Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő az alábbi (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése metílcsoport, és Z és -N"R’R‘R' jelentése az alábbi 1. táblázatban meg- 35 adott. E vegyületek szilárd, amorf termékek. I. táblázai A példa sorszáma Z-N +R^RJR5 'H-NMR (CFjCOjD): ó ppm 2 =CH(k) képletű csoport 3,48 (s, 3H, CH3), 3,55^4,38 (m, 10H, SCH2és 8 morfolín-H), 4,26(s,3H,OCH3), 4,82 és 5,05) (ABUJ = 14Hz, 2H, CH2N®), 5,50és5,93 (egy-egy d,J = 5Hz,21aktám-H). 7,42 (s, 1 tiazol-H). 3 = CH(1) képletű csoport 1,7-2,6 (m, 4H, piperidin), 2,9-4,7 (m, 8Hs3,36-nál, CH3 éspiperidin-H), 4,25 (s, 3H, OCH3), 4,78-5,95 (m, 4H,CH2N® és 2 laktám-H), 7,42 (s, 1 tiazol-H). 4 =CH(m) képletű csoport 2,05-2,65 (m, 4 pirrolidin-H), 2,8-4,5 (m, 10H, SCH2, CH,CH2OH, 4 pirrolidin-H), 4,25 (s,3H, OCH3), 4,8-5,1 (m, 2H,CH2Ne), 5,44 és 5,92 (egy-egy d,J = 5Hz, 2 laktám-H), 7,42 (s, 1 tiazol-H). 5 =N-N(CH3)3 3,46(s, 9H, CHj), 3,77és3,89 (ABq,7 = 19Hz, 2H, SCH,), 4,43 (s, 3H, OCHj), 4,81 és4,93 (ABq, J = 14Hz,2H,CH2N®), 5,48 és 5,95 (egy-egy d,J = 5Hz, 2 laktám-H). 6. példa 7-f2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-sz/n-(metoxi-imino)aeetamido]-3-(tri-n-propil-ammónio)-metil-cef-3-em-4-karboxilát előállítása (példa a b) eljárás alkalmazására) „A” oldat 1,02 g (3 mmól) 7-amino-3-(jód-metil)-cef-3-em-4-karbonsav és 50 ml dimetil-formamid szuszpenziójához 1,29 g (9 mmól) tri(n-propil)-amint adunk, és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük (a reakció teljes végbemenetelét vékonyréteg-kromatogrammal ellenőrizzük). „B" oldat 0,8 g (4 mmól) 2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-.vzf>i-(met-5 60 65
