190878. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em- 4-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
E reakciót -5 °C és 100 °C, előnyösen 10 °C és 80 °C közötti hőmérséklettartományban játszatjuk le. E reakció céljára megfelelő, közömbös, protonmentes (aprotikus) oldószerek például a klórozott szénhidrogének, így a diklór-metán, kloroform, diklór-etán, triklór-etán és a szén-tetraklorid; valamint a rövid szénláncú alifás nitrilek, így az acetonitril vagy a propionitril; különösen előnyös a diklórmetán alkalmazása. Az N + R3RJR5 csoportnak megfelelő bázist a legalább sztöchiometrikus mennyiségtől hússzoros feleslegig terjedő mennyiségben alkalmazzuk. Előnyösen olyan mennyiséget használunk, hogy a bázis a reakció során felszabaduló jódhidrogént megkösse, és ezen kívül még legalább 1 mól, előnyösen 2-5 mól bázis álljon rendelkezésre a nukleofil szubsztitúció céljára. Mivel a kicserélendő R'’ csoporton kívül a (II) képletű kiinduló vegyületben jelenlévő más funkciós csoportok - például a karboxilcsoport - is reagálnak trimetil-jód-szilánnal, ez utóbbit legalább 2-15-szörös, előnyösen 3-10-szeres feleslegben adjuk a reakcióelegyhez. Az ilyen típusú funkciós csoportok előzetesen szililezhetők is, valamilyen szililezőszer - így például bisz(trimetil-szilil)-acetamid, N-metil-N-(trimetilszililj-trifluor-acetamid, bisz(trimetil-szilil)-trifluoracetamid, trimetil-klór-szilán, hexametil-diszilazán vagy bisz(trimetil-szilil)-karbamid-segítségével. Ezt az „előszilezési” reakciót bázis nélkül, vagy valamilyen bázis - előnyösen a kívánt, az -N+R’R'R5 csoportnak megfelelő bázis - jelenlétében, a fentebb közölt mennyiségi viszonyok megtartásával játszatjuk le. Ezt követően adunk a reakcióelegyhez trimetil-jód-szilánt legalább sztöchiometrikus mennyiségben vagy feleslegben, előnyösen 2-10-szeres feleslegben, Az (I) képletú reakciótermékek a reakcióelegyből megkaphatok például úgy, hogy ahhoz vizet vagy vizes ásványi savat - például híg sósavat, brómhidrogénsavat, jódhidrogénsavat vagy kénsavat - adunk, és utána a szokásos módon, például a vizes fázis liofilizálásával, kromatográfiával, vagy szerves oldószerek segítségével való kicsapás útján különítjük el a terméket. A reakciótermékeket előnyösen úgy izolálhatjuk, hogy a vizes oldatból valamilyen nehezen oldható sójuk - például jódhidrogénsavas sójuk - alakjában kicsapjuk. Abban az esetben, ha az R6 karbamoil-oxi-csoportot jelent, a kicserélési reakciót analóg módon játszatjuk le. Ha az R6 brómatomot jelent, akkor a kicserélődési reakció az irodalomban ismertetett módon megy végbe. A b) eljárás egyik foganatosítási módja szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet vagy annak valamilyen savaddíciós sóját - például sósavval, brómhidrogénsavval, salétromsavval, kénsavval, foszforsavval, vagy valamilyen szerves savval, így metánszulfonsavval vagy toluolszulfonsavval alkotott sóját - egy (V) általános képletű karbonsavval vagy annak valamilyen reakcióképes származékával reagáltatjuk. Ennek az eljárásnak a kivitelezése során nem szükséges a (IV) általános képletű vegyületek elkülöníté-3 1 se. A reakciót úgy is lejátszathatjuk, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - például a 7-amino-cefalosporánsavat vagy a 3-(jód-metil)-7-amino-cef-3- em-4-karbonsavat, vagy ezek valamilyen reakcióképes származékát - alkalmas oldószerben a (IV) általános képlet -N4R’’R4R5 csoportjának megfelelő bázissal reagáltatjuk, és az így kapott (IV) általános képletű vegyületet közvetlenül (in situ) acilezve jutunk a megfelelő (I) általános képletű vegyülethez. A találmány szerint e reakcióhoz olyan (III) általános képletű kiinduló anyagokat alkalmazunk, amelyekben az R6 jelentése jódatom. E reakció céljára alkalmas oldószerek a klórozott szénhidrogének, például a diklór-metán és a kloroform; továbbá az éter-típusú oldószerek, például a dietil-éter, tetrahidrofurán és a dioxán; továbbá az acetonitril; valamint savamid-típusú oldószerek, így előnyösen a dimetil-formamid és a dimetil-acetamid. Egyes esetekben előnyös lehet ezen oldószerek keverékeinek az alkalmazása. Amennyiben a (III) általános képletű vegyületek valamilyen reakcióképes származékát kívánjuk alkalmazni, akkor elsősorban a szililszármazékok vehetők számításba, amelyek a (III) általános képletű vegyületeknek szililvegyületekkel - így például trimetil-klór-szilánnal vagy bisz-(trimetil-szilil)-acetamiddal - való kölcsönhatása útján képződnek. A bázist legalább sztöchiometrikus mennyiségben, adott esetben tízszeres feleslegig terjedő mennyiségben, előnyösen 2-5 mól mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót -5 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 °C és 50 °C közötti hőmérséklet-tartományban játszatjuk le. A (IV) általános képletű vegyületek azokból a (III) általános képletű vegyületekből, ahol R6 jelentése acetoxicsoport, hasonló módon állíthatók elő, mint ahogyan ezt a (II) általános képletű vegyületek esetére leírtuk. Ha acilezőszerekként az (V) általános képletű karbonsavakat, vagy azok aminocsoporton védőcsoportot tartalmazó származékait alkalmazzuk, akkor célszerűen valamilyen kondenzálószer - például valamilyen karbodiimid, így N,N'-diciklohexil-karbodiimid -jelenlétében dolgozunk. Az (V) általános képletű karbonsavak aktiválását különösen kedvező módon oldhatjuk meg úgy, hogy e karbonsavakat meghatározott karbonsavamidokkal és például foszgénnel, foszfor(V)-pentakloriddal, p-toluolszulfonsavkloriddal, tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal aktiváljuk. (Lásd például a 2 804 040 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírást.) Az (V) általános képletű karbonsavak aktivált származékaiként különösen jól alkalmazhatók e karbonsavak halogenidjei, például a savkloridok, amelyek ismert módon egy halogénezőszerrel - például fosxfor(V)-pentakloriddal, foszgénnel vagy tionilkloriddal - a cefalosporinok kémiájának területén ismert, kíméletes reakciókörülmények között állíthatók elő. Az (V) általános képletű karbonsavak célszerűen alkalmazható aktivált származékai továbbá e karbonsavak anhidridjei és vegyes anhidridjei, valamint a savazidok, aktivált észterek és tioészterek. Vegyes anhidridekként különösen alkalmasak a rövid szén4 90.878 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
