190878. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em- 4-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190.878 2 A találmány tárgya eljárás új cefalosporinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány különösen olyan poláris cefemszármazékok előállítására vonatkozik, amelyek a cefemgyűrű 3-as helyzetében kvaterner ammóniumcsoporttal vannak szubsztituálva, mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktériumokkal szemben kiváló antimikrobiális hatást mutatnak, és így mikrobiális fertőzések kezelésére gyógyszerként alkalmazhatók. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű cef-3-em-4-karbonsav-származékok és azok fiziológiai szempontból alkalmas sóiknak az előállítására. Az (I) képletben R: adott esetben fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 2-4 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoportot, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó, adott esetben amidált karboxilalkilcsoportot jelent, Z jelentése = CH-, = N-, = C- vagy'CI I Br Cl R\ R4 és Rs egymástól függetlenül adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 2-4 szénatomos alkinilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent, vagy R \ R4 és R4 közül az egyik a fent megadott jelentések valamelyikével rendelkezik, míg a másik kettő a szomszédos nitrogénatommal együtt 5 vagy 6 tagú gyűrűt képez, amely további heteroatomként egy oxigénatomot vagy egy további nitrogénatomot tartalmazhat vagy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonilcsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet vagy egy kettőskötést tartalmazhat vagy etiléncsoporttal lehet áthidalva és az R:0-csoport .vzw-állású, azzal a megkötéssel, hogy ha Z jelentése = CH-csoport, akkor a R\ R4 és R4 nem képezhet a szomszédos nitrogénatommal trialkilammóniumcsoportot és R: jelentése karboxilalkilcsoporttól eltérő, vagy ß R\ RJ és R4 nem képezhet a szomszédos nitrogénatommal (z) képletű csoportot és R: jelentése karboxilalkilcsoporttól, alkilcsoporttól, allil-, 2-butenil- és 3-butenil-csoporttól eltérő. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet vagy annak sóját - a (II) általános képletben R’ és Z jelentése a fenti, míg R'1 az (I) általános képletben az -N’R’R4R4 csoportnak megfelelő bázisra kicserélhető valamilyen csoport - ezzel a bázissal reagáltatjuk és « az adott esetben jelenlévő védőcsoportot lehasítjuk és ß kívánt esetben az így kapott terméket fiziológiai szempontból alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy b) egy (III) általános képletű vegyületet - (III) álta2 lános képletben Rh jelentése a fenti, míg R7 jelentése hidrogénatom vagy valamilyen amin-védőcsoport - az -N ' R’R4R4 csoportnak megfelelő bázissal reagáltatjuk, és az így kapott (IV) általános képletű vegyületből - a (IV) általános képletben R\ R4. R5 és R7 jelentése a fenti - a az adott esetben jelenlévő védőcsoportot lehasítjuk, és ß azt a (IV) általános képletű vegyületet, amelyben R7 jelentése hidrogénatom, e formában vagy valamilyen reakcióképes származékának alakjában egy (V) általános képletű2-szin-oxiimino-ecetsavval - az (V) általános képletben R: és Z jelentése a fenti - vagy e sav karbonilcsoporton aktivált valamilyen származékával reagáltatjuk, és az adott esetben jelenlévő védőcsoportot lehasítjuk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű terméket fiziológiailag alkalmas savaddíciós sójává alakítj uk. Amennyiben az (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületekben lévő Rr' csoportnak az (I) általános képletű -N R7R'R4 csoportjának megfelelő bázis nukleofil kicserélésével kívánjuk előállítani, akkor erre a célra Rfi csoportként különösen a rövid szénláncú alifás karbonsavakból, előnyösen az 1-4 szénatomos alifás karbonsavakból leszármaztatott acil-oxi-csoportok vehetők számításba, így például az acetoxicsoport, amely adott esetben szubsztituálva is lehet, ilyen például a klór-acetoxi- vagy diklór-acetoxi- vagy karbamoil-oxi-csoport, R'’ csoportként e célra előnyös továbbá egy halogénatom, például a klór-, bróm- vagy jódatom. A (II) általános képletű vegyületek nukleofil kicserélési reakcióját úgy is lejátszathatjuk, hogy e reakciót az A csoportnak megfelelő bázis és valamilyen, alkilrészenként 1-4 szénatomot tartalmazó trialkiljód-szilán - például trimetil- vagy trietil-jód-szilán - jelenlétében játszatjuk le. Ennek során eljárhatunk úgy, hogy egy olyan (II) képletű vegyületet, amelyben R6 jelentése acetoxi-csoport, előbb trimetil-jódszilánnal reagáltatunk az alábbiakban leírt reakciókörülmények között, az így kapott (II) képletű vegyületet - amelyben R'' jelentése jódatom - elkülönítjük, és ezt követően reagáltatjuk a bázissal; vagy eljárhatunk úgy is, hogy a cefemgyűrű 3-as helyzetében -CHJ csoportot tartalmazó vegyületet közvetlenül (in situ) (elkülönítés nélkül) reagáltatjuk a megfelelő bázissal. Ennek az eljárásmódnak egy előnyös kiviteli formáját közük a 3 316 796.6, a 3 316 797.4 és 3 316 798.2 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentések. Ez a kiviteli forma abban áll, hogy a (II) képletű vegyületnek alkalmas oldószerrel készült oldatához vagy szuszpenziójához hozzáadjuk a megfelelő bázist, és utána a reakcióelegyhez trimetil-jód-szilánt teszünk. Trimetil-jódszilán helyett alkalmazhatunk például egy jódból és hexametil-diszilánból képzett olyan reakciókeveréket is, amelyet előzőleg körülbelül 60 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten, az irodalomban ismertetett módon reagáltattunk, mivel ennek során trimeliljód-szilán képződik. Trimetil-jód-szilán helyett ugyanilyen kedvező eredménnyel használhatunk trietil-jód-szilánt is, amely az irodalomban közölt módon állítható elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
