190877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antifugnális hatású triazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó készítmények előállítására
3 sét. A fertőzés letális, azaz pusztító hatásával szemben 50%-os védelmet biztosító dózisszintet, azaz a PD,,,-értéket megállapítjuk. À humán gyógyászatban való felhasználásukkor az antifungális hatású (I) általános képletű vegyületeket beadhatjuk ugyan önmagukban, rendszerint azonban a beadás tervezett módja és a szokásos gyógyszergyártási gyakorlat alapján megválasztott gyógyszergyártási hordozó- és/vagy segédanyagokkal kombinációban adjuk be őket. így például beadhatók orálisan, például keményítőt vagy laktózt tartalmazó tabletták formájában, vagy csak hatóanyagot, vagy segédanyagot is tartalmazó kapszulák vagy ovulumok formájában, vagy pedig ízesítő- vagy színezőszereket tartalmazó elixírek vagy szuszpenziók formájában. Injektálhatok továbbá parenterálisan, így például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. Parenterális beadás céljából a találmány szerinti vegyületek a legcélszerűbben olyan steril vizes oldatok formájában hasznosíthatók, amelyek egyéb anyagokat, például az oldatot a vérrel izotóniássá tevő mennyiségben sót vagy glükózt tartalmaznak. A humán gyógyászatban orális és parenterális beadás esetén az (I) általános képletű, antifungális hatású vegyületek napi dózisa 0,1 mg/kg és 5 mg/kg (többszöri beadással) között változhat. Az ilyen vegyületeket tartalmazó tabletták vagy kapszulák 5 mg és 0,5 mg közötti mennyiségben tartalmazhatnak hatóanyagot, és belőlük egyszerre egy, vagy kettő, vagy több vehető be. Az orvosnak kell minden egyes esetben azt az aktuális dózist meghatároznia, amely az egyes betegek számára a leginkább megfelelő. Ez a dózis függni fog többek között olyan tényezőktől, mint az adott beteg kora, súlya és a nála jelentkező hatás. A fentiekben megadott dózisértékek példaszerű értékek egy átlagos esetben, természetesen lehetnek olyan egyedi esetek, amikor magasabb, vagy alacsonyabb dózisokat alkalmazhatunk. Alternatív módon az (I) általános képletű, antifungális hatású vegyületek beadhatók kúp, vagy pesszárium formájában, vagy pedig helyileg, lotion (borofatóvíz), oldat, krém, kenőcs vagy por formájában, gy például olyan krémmé dolgozhatók fel, amely polietilén-glikolok vagy folyékony paraffin vizes emulziója, vagy pedig 1% és 10% közötti koncentrációban olyan kenőcsbe dolgozhatók be, amely fehérviasz- vagy fehér lágyparaffin bázisú és a szokásos stabilizáló és konzerváló komponenseket tartalmazza. A találmányt a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa A) lépés: l-(etoxi-karbonil)-l-(4-fluor-fenil)-2- (lH-l,2,4-triazol-l-il)-etanol előállítása (C reakcióvázlat) 200 ml vízmentes dietil-éterben 50 g (0,29 mól) 4- fluor-brómbenzolhoz 10 g (0,42 mól) magnéziumforgácsot adagolunk, majd a képződött Grignard-reagens oldatát hozzáadjuk 46,4 g (0,24 mól) etil-brómpiruvát 300 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatához. Az így kapott reakcióelegyet -70 °C és -65 °C közötti hőmérsékleten tartjuk 2 órán át, majd-70°C- on 0,5 órán át keverjük és ezután 0,5 óra leforgása alatt -30 °C-ra melegedni hagyjuk. A hőmérsékletet 0 °C alatt tartva a reakcióelegyhez hozzáadjuk 100 g 4 ammónium-klorid 300 ml vízzel készült oldatát, ezután pedig a reakcióelegyet szobahőmérsékletre (20 °C) hagyjuk melegedni. Az éteres fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist 500-500 ml dietil-éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres frakciókat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott nyers (A) képletű köztiterméket ezután 50 g (0,72 mól) 1,2,4-triazollal reagáltatjuk, 100 g (0,72 mól) kálium-karbonát jelenlétében, 300 ml vízmentes dimetil-formamidban, 50-60 °C-on 4 órán át. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre (20 °C) hagyjuk lehűlni, majd 500 ml dietil-étert adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk, az éteres fázist 500 ml vízzel mossuk és a vizes fázist 500-500 ml dietil-éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat 200-200 ml vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, a lépés címadó vegyületét kapva nyers formában. 230-400 mesh szemcseméretű szilikagélen etil-acetát mint eluálószer használatával végzett kromatografálás, majd 60-80 °C forráspontú petroléterrel végzett eldörzsölés eredményeképpen 20 g (30%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. Kis mintát azonosítunk 142-144 °C olvadáspontú metánszulfonátsó formájában, amelyet vízmentes dietil-éterben metánszulfonsavval végzett reagáltatás, majd etilacetátból végzett átkristályosítás útján állítunk elő. Elemzési eredmények a C,,H|4FN,0, • CH,SO,H képlet alapján: számított: C % = 44,8, H % = 4,8, N % = 11,2; talált: C % = 45,1, H % = 4,9, N % = 11,1. B) lépés: 2-hidroxi-2-(4-fluor-fenil)-4,4,5,5,5-pentafluor-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-pentán-3-on előállítása (D reakcióvázlat).-70 °C-on 40 ml vízmentes dietil-étert tartalmazó, szárazjeges kondenzálóegységgel felszerelt lombikba 5 g (0,02 mól) gázalakú pentafluor-etil-jodidot vezetünk, majd -70 °C és -65 °C közötti hőmérsékletet tartva 5 perc leforgása alatt beadagolunk 5,8 ml 3 mólos metil-magnézium-bromid-oldatot (0,017 mól). Az így kapott reakcióelegyet ezután -70 °C-on 0,5 órán át keverjük, majd a hőmérsékletet -65 °C-on vagy ennél alacsonyabb értéken tartva 10 perc leforgása alatt beadagoljuk 1,3 g (0,0047 mól) l-(etoxikarbonil)-l-(4-fluor-fenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)etanol 10 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet ezután -70 °C-on 1 órán át keverjük, majd 0,5 óra leforgása alatt -25 °C-ra hagyjuk melegedni. Ezt követően hozzáadjuk 5 g ammónium-klorid 30 ml vízzel készült oldatát, majd az éteres fázist elválasztjuk és a vizes fázist 40-40 ml dietil-éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, olaj formájában a nyers cím szerinti vegyületet kapva. Ezt az olajat azután 230-400 mesh szemcseméretű szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és 60-80 °C forráspontú petroléter 4:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,2 g (55%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ciklohexánból végzett átkristályosítás után az olvadáspont 128-132 °C. Elemzési eredmények a C13H9F6N,02 képlet alapján: számított: C % = 44,2, H % = 2,6, N % = 11,9; talált: C % = 44,3, H % = 2,6, N % = 11,7. 190.877 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
