190875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro-2-aza-alkán-3-karbonsav származékok előállítására
1 190 875 2 A találmány tárgya eljárás új spiro-2-azaalkán-3- karbonsav-származékok előállítására. Az új vegyületek a (IX) általános képletnek felelnek meg, ahol n jelentése 1 vagy 2, R’ jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, és Z1 és Z: hidrogénatomot jelent. A (IX) általános képletű vegyületek fontos intermedierek vérnyomáscsökkentő hatású (I) általános képletű spiro-2-azaalkán-3-karbonsav-származékok előállításában. Az (I) általános képletben R1 valamilyen természetes aminosav maradékát jelenti, R például alkil-, alkenil-, aril- vagy indol-3-il-csoport lehet és R1 jelentése a (IX) általános képlet kapcsán elmondottakkal azonos. Az (I) általános képletben a spirociklus 3-helyzetű szénatomja, valamint a csillaggal jelölt lánc-szénatomok mind az R , mind az S-konfigurációban lehetnek jelen. Előnyben azonban az olyan (I) általános képletű vegyületeket részesítjük, amelyekben az említett atomok S-konfigurációjúak. A találmány szerint a (IX) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol n jelentése a fenti és R41-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, közömbös szerves oldószerben szerves fémvegyülettel reagáltatunk, majd ezt követően egy (V) általános képletű vegyülettel - az (V) általános képletben Hal bróm- vagy klóratomot jelent, míg R1' jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és Y jelentése benzoilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkanoilcsoport - (VII) általános képletű vegyületté-a (VII) általános képletben n, R? és Y jelentése a fenti - reagáltatjuk, a kapott vegyületet (VIII) általános képletű vegyületté - ahol n jelentése a fenti - ciklizáljuk, ezt R' helyén hidrogénatomot tartalmazó (IX) általános képletű karbonsavvá - a (IX) általános képletben Z1 és Z2 hidrogénatomot jelent - redukáljuk és kívánt esetben (IX) általános képletű észterré - a (IX) általános képletben n, Z1 és Z2 jelentése a fenti és R1 jelentése benzilcsoport - alakítjuk. A (IX) általános képletű észterek R’ szubsztituense, a benzilcsoport, például hidrogenolitikusan könynyen lehasítható. A (IV) általános képletű Schiff-bázisok RJ-NH2 képletű alkilaminok, például butilamin és a gyűrűben 5-8 szénatomot tartalmazó megfelelő cikloalkán-aldehidek reagáltatása útján állíthatók elő; karbanionjukat közömbös oldószer, így dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dimetoxetán jelenlétében képezzük szerves fémvegyülettel. Az (V) általános képletű N-acilezett halogén-szerin-észterekben, illetve a megfelelő (VI) általános képletű akrilészterekben Y előnyös jelentése savas hidrolízissel lehasítható acilcsoport, például acetilvagy butiloxikarbonilcsoport, és R? előnyös jelentése metilcsoport, de lehet más alkilcsoport vagy aralkilcsoport is. A (VII) általános képletű vegyületek racemátként keletkeznek. Savakkal, előnyösen vizes ásványi savakkal, például 2 n sósavval egyidejű dezacilezés és észterhasítás közben (VIII) általános képletű vegyületté ciklizáljuk a (VII) képletű vegyületet. A (VIII) általános képletű vegyület redukálását katalitikus 2 hidrogénezéssel (például szénhordozós platina katalizátorral szobahőmérsékleten és légköri nyomáson), vagy komplex bórhidridekkel vagy borán-aminkomplexekkel végezhetjük. A (IX) általános képletű aminosavakat önmagában ismert módon (például Houben-Weyl, 8. köt. (1952), 359-680. old.) a megfelelő észterré alakítjuk. Az észterek ásványi savakkal vagy egyéb erős savval, például toluolszulfonsawal képződött sók alakjában keletkeznek, és a peptidkapcsoláshoz mind só, mind szabad bázis alakjában alkalmazhatók. A találmányt az alábbi példákkal közelebbről ismertetjük, de nem korlátozzuk a példákban szereplő vegyületekre. A példákban nem szereplő vegyületek esetében is kielégítő fizikai állandókat (CHN-elemzés, NMR-színkép) mértünk. 1. példa ' Spiro[4.5]-2-aza-dekán-3-karbonsav 16.7 g butil-imino-metil-ciklohexán 300 ml vízmentes dimetoxietánnal készített oldatához -76 °C- on argonatmoszféra alatt 6,4 g butil-lítium hexánnal készített oldatát adjuk. Az adagolás befejezte után 15 perccel erélyes hűtés közben 18 g N-acetil-klórszerin-metilészter 100 ml dimetoxietánnal készített oldatát csepegtetjük az elegyhez. Alacsony hőfokon az elegyet még 1 órán át keverjük, utána a hőmérsékletet emelkedni hagyjuk, és a reakcióelegyet vákuumban majdnem teljesen bepároljuk. A nyers maradékhoz 200 ml 2n sósavat adunk és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 45 percen át forraljuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot jégecetben oldjuk és 1 g 10%-os palládiumcsontszén jelenlétében légköri nyomáson hidrogénezzük. Szűrés után az oldatot bepároljuk és a maradékot Kieselgél oszlopon kloroform/metanol/jégecet/víz 25:15:2:2 arányú elegyével kromatografáljuk. A megfelelő frakcióból betöményítés után az aminosav kristályosán kiválik. Op.: 205 °C (bomlás közben). Rf: 0,51 (Kieselgél lemez, a fenti oldószer-elegy). Hozam: 64% 2. példa A spiro-aminosav-benzilészter-hidrokloridok előállításának általános leírása: 300 ml benzilalkoholhoz -5 °C-on 50 g tionil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet 30 percen át keverjük, utána 0,2 mól aminosav-hidrokloridot adunk hozzá. Szobahőfokon a reakció 6-10 óra alatt befejeződik. A reakcióoldatot vákuumban betöményítjük és a terméket diizopropil-éterrel kicsapjuk. így például spiro[4,5]-2-aza-dekán-3-karbonsav-benzil-észterhidrokloridot nyerünk. Op.: 145 °C. Rf: 0,71 (Kieselgél; kloroform/metanol/jégecet = 50:10:2 Hozam: 73% 3. példa (S,S,S)-N-(l-Etoxil-karboniI-3-fenil-propil)-alartil-spiro[4,4j-2-aza-non án-3-karbonsav (A (IX) általános képletű intermedierek felhasználása (I) általános képletű vegyületek előállításához) 14.8 g (D,L)- spiro[4,4]-2-aza-nonán-3-karbonsav-benzil-észter-hidroklorid, 6,7 g 1-hidroxi-benzotriazol és 13,8 g (S,S)-N-(l-etoxi-karbonil-3-propil)-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
