190864. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-alanin-származékok előállítására
1 190.864 2 A találmányunk tárgya nagyipari eljárás az (V) általános képletű 3-fenil-alanin-származékok előállítására. Az általános képletekben szereplő többjelentésű szubsztituensek: R jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2ésR' lehet azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom vagy -CO-R4-csoport, R4 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy fenilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom vagy -CO-R4 képletű csoport, melyben R4 jelentése a fenti, R'’ jelentése hidrogénatom vagy -OR'-csoport. A fenil-alanin ismert esszenciális aminosav. Jelentősége újabban megnőtt, mert az „aspartam” néven ismertté vált édesítőszer (metil-L-aspartil-L-fenil-alaninát) előállításának egyik alapanyaga. Az L-fenii-alanint iparilag fermentációval állítják elő. Ez meglehetősen drága, mivel a fermentáció végén nagy mennyiségű szervetlen ion mellől, nagy térfogatú vízből kell kinyerni a terméket, amelynek tisztítása is körülményes (85 959. sz. európai szabadalmi bejelentés). Fenil-alanin előállítására az ún. klasszikus aminosav szintézisek is ismertek: a Strecker-szintézis a drága és bomlékony fenil-acetaldehidből (Bull. Chem, Sec, Jap. 46. [1978.] 1865-66. oldal), illetve az Erlenmayer-féle azlakton szintézis N-acil-glicinből közepes összesített hozammal, sok lépésben (J. Org. Chem. 37. No. 18. [1972.] 2616. oldal). Találmányunk értelmében úgy járunk el, hogy a) giicint és benzaldehidet lúgos körülmények között fázistranszfer katalizátorként kvaterner ammóniumsó jelenlétében, valamint egyik fázisként egy vízzel nem elegyedő szerves oldószerből, és másik fázisként egy vízzel elegyedő oldószerből és/vagy vízből álló kétfázisú folyadékelegyben reagáltatunk és adott esetben acilezünk, és/vagy b) a (II) általános képletű fenil-szerin-származékot, illetve szervetlen vagy szerves savval képezett sóját redukáló katalizátorként palládium jelenlétében hidrogénnel reagáltatjuk - előnyösen hidrogéngáz bevezetésével protikus oldószer és a fenil-szerin-származékra számított 1-5 mól ásványi sav jelenlétében -, vagy a katalizátor felületén a reakcióelegyben hidrogént leadó anyaggal reagáltatjuk, és a vegyületet adott esetben N-acilezzük, és/vagy szervetlen vagy szerves savval sóvá alakítjuk. Ha a (II) általános képletű fenil-szerin-származék hidrogénezéséhez gáz alakú hidrogént használunk, a reakciót előnyösen protikus oldószerben 1^1 szénatomos alkohol, víz vagy 1—4 szénatomos, nem elágazó láncú karbonsav jelenlétében játszatjuk le. Alkalmazhatjuk ezen oldószerek elegyét is. Eljárásunk egyik igen előnyös megvalósítási módjánál jégecetet alkalmazunk oldószerként. A hidrogénezést 1-10 atmoszféra - célszerűen 3-5 atmoszféra - nyomáson végezhetjük el, a fenil-szerin-származékra számított 1-5 mól ásványi sav jelenlétében. Az előnyös hőmérséklet 20-120 °C között van, célszerűen 40-70 °C. Ásványi savként előnyösen alkalmaz- 2 hatunk kénsavat vagy sósavat. Előnyösen alkalmazhatunk a kiindulási anyag súlyára számított 10-50 t% mennyiségű 10%-os palládium-szén katalizátort. Eljárásunk egy másik előnyös megvalósítási módja szerint a reakcióhoz szükséges hidrogént in situ képezzük olyan anyagból, amely a katalizátor felületén a reakcióelegyben - a reakció körülményei között - hidrogént ad le. Ilyen anyagként előnyösen alkalmazhatunk hidrazínt, hangyasavat, ciklohexént, ciklohexadiént. A reakcióhoz a fent felsorolt protikus oldószerek közül különösen a karbonsavak előnyösek. Ha a célvegyületben a karboxilcsoport, illetve az amino-csoport hidrogéntől eltérő szubsztituenst tartalmaz, találmányunk értelmében kiindulási anyagként a megfelelő N-szubsztituált (II) általános képletű vegyületből indulhatunk ki. Ez különösen áll arra, ha észtereket állítunk elő; ebben az esetben a fenil-szerin-észterből kiindulva kapjuk hidrogénezéssel a megfelelő fenilalanin-észtert. Abban az esetben, ha az N-acil-származékokat állítjuk elő, az acilezést megvalósíthatjuk mind a hidrogénezés előtt, mind a hidrogénezés után. Az acilezést önmagában ismert módszerekkel végezhetjük el, például karbonsavanhidriddel (J, Bioi. Chem. 98{ 1932] 295. oldal). Abban az esetben, ha a formil-származékot állítjuk elő, találmányunk értelmében a reakció előnyösen valósítható meg hidrogénező és egyben acilező anyagként hangyasav alkalmazásával. így az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (III) képletű N-formil-fenilalanin előállítására különösen célszerű hidrogén-leadó anyagként a hangyasav alkalmazása. Ebben az esetben ugyanis a (IV) képletű fenil-szerinből kiindulva a hangyasavas reagáltatással nem csupán a hidrogénezést, hanem az amino-csoport formilezését is egyetlen lépésben megvalósíthatjuk. Ezen reakció megvalósításához célszerűen a kiindulási anyag súlyára számított 5-40, előnyösen 20 tömeg%, 10%-os palládium-szén katalizátort alkalmazhatunk. A reakciót a fenil-szerinre számított 2- 20 mól hangyasavval valósíthatjuk meg, előnyösen jégecet jelenlétében. Oldószerként hangyasavat is alkalmazhatunk víz jelenlétében vagy anélkül. Eljárásunkkal nagyipari körülmények között igen gazdaságosan, jó minőségben tudjuk előállítani a fenilalanint és származékait. Ez lehetőséget ad arra, hogy a nagyiparilag előállított és; gazdaságosan hozzáférhető glicinből kiindulva valósítsunk meg ipari szintézist. A találmányunk első lépése szerint előállított (II) általános képletű fenil-szerin-származékok ismert anyagok, amelyek glicinből előállíthatok. Találmányunk értelmében úgy járunk el, hogy giicint és benzaldehidet lúgos körülmények között reagáltatunk egy kétfázisú oldószer-rendszerben. A két fázisból egyik egy vízzel nem elegyedő szerves oldószerből áll. A másik fázist egy vízzel elegyedő szerves oldószer és/ vagy víz alkotja. A reakciót fázistranszfer katalizátor jelenlétében játszatjuk le. Fázistranszfer katalizátorként előnyösen a glicinre számított 0,01-1,0 mólekvivalens kvaterner ammóniumsót alkalmazhatunk. A reakciót 15-100 °C-on, előe, IC 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
