190854. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-aril- 7-klór- 3,4-dihidroakridin- 1,9-(2H, 10H)-dion- 1-oximok és -1-hidrazon-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerek előállítására

1

190.854

2

R1 és R5 a közbezárt nitrogén atommal 5-7 tagú telített heterociklusos gyűrűt, morfolino- vagy piperazino-csoportot alkot, amely utóbbi nitrogénatomján 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal, benzilcsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített és R1' jelentése OH-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek protozoák ellen hatásosak, ezért kemoterápiás gyógyszerkészítmény hatóanyagaként alkalmazhatók.

A találmány tárgya eljárás 3-ariI-7-klór-3,4-dihidroakridin-l,9-(2H,10H)-dion-l-oximok és -1-hidrazonszármazékok, valamint e vegyületek sóinak az előállítására.

A 2 337 474 sz. NSZK-beli szabadalmi leírás 3-aril-7- klór-K)-hidroxi-3,4-dihidro-akridin-l ,9-(2H, 10H)-dionokat ismertet, amelyek protozoák, különösen plazmodiumok (malária) és kokcidiumok pusztítására alkalmasak. A 36 718 szám alatt publikált európai szabadalmi bejelentés protozoák ellen hatékony 3-aril-7-klór-10-hidroxi-3.4-dihidro-akridin-l ,9-(2H.10H)-dion-l-imineket ír le.

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű 3-aríl-7-klór-3.4-dihidro-akridin-l,9-(2H, 10H)-dion-l-oximok és -1-hidrazon-származékok előállítására. Az (I)általános képletben

R1 és R- jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, trifluormetilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport vagy nitrocsoport, X. Y és Z jelentése

a) X: oxigénatom,

Y : vegyi kötés,

Z: egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-5 szénatomos alkilénlánc;

b) X, Y és Z kémiai kötés;

c) X: -NR-csoport, amelyben R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,

Y: vegyi kötés,

Z: egyenes vagy elágazó, 2-5 szénatomos alkiléncsoport;

d) X: -NH-csoport,

Y: tiokarbinol- vagy iminokarbonilcsoport,

Z: vegyi kötés;

e) X: -NH-csoport,

Y: tiokarbonamidcsoport

Z: egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-5

szénatomos alkiléncsoport;

f) X: NH-csoport,

Y: CO-csoport

Z: egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-3 szénatomos alkiléncsoport;

g) X: -NH-csoport,

Y: karboníl-oxi-csoport,

Z: egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-5 szénatomos alkiléncsoport;

R4ésR5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy R4 és R5

közül legalább egynek a jelentése hidrogénatomtól eltérő, vagy pedig

15 R4és R5 a körbezárt nitrogén atommal 5-7 tagú telített heterociklusos gyűrűt, morfolino- vagy piperazinocsoportot alkot, amely utóbbi nitrogénatomján 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal, benzilcsoporttal, vagy fenilcsoporttal helyettesített és

R" jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport.

Az Y-Y-Z csoport definíciójától függően az (I) általá- 2^ nos képletű 3-aríl-7-klór-10-hidroxi-3,4-dihidro-akridin-l,9-(2H,10H)-dion-l-oximok és -1-hidrazon-származékok 1-es helyzetű szubsztituense a), b), c), d), e), f) vagy g) képletű csoport.

Előnyben részesítjük az olyan (I) általános képletű 30 vegyületeket, amelyekben R1 és R2 jelentése hidrogénatom, klóratom vagy trifluormetilcsoport, X, Y és Z kémiai kötést jelent, míg R4 és R5 a nitrogénatommal együtt piperazinocsoportot alkot, amely szubsztituálva is lehet. Különösen előnyösek az olyan vegyületek, amelyekben az R1 szubsztituens 4-es helyzetben van.

Az (I) általános képletű 3-aril-7-klór-3,4-dihidro-akridin-l,9-(2H,10H)-dion-l-oximokat és -1-hidrazonszármazékokat, valamint sóikat a találmány értelmében 40 úgy állítjuk elő, hogy (II) általános képletű 3-áril-7-klór- 3,4-dihidro-akridin-l,9-(2H,10H)-diont- a (II) általános képletben R1, R2, R3 és Rfi jelentése a fenti - (III) általános képletű vegyülettel - a (III) általános képletben X, Y, Z, RJ és R5 jelentése a fenti - vagy annak sójával reagáltatunk, és adott esetben a terméket fiziológiailag elfogadható savval savaddíciós sóvá, vagy alkilezőszerre! ammóniumsóvá alakítjuk.

A (II) általános képletű kiindulási anyagok ismertek 50 (2 337 474 sz. NSZK-beli szabadalmi leírás, Arzneimittelforschung Drug Research 30 (II), 7., 1041-46 (1980),, illetve az idézett német szabadalmi leírás szerint 3-aril-7- klór-10-hidroxi-3,4-dihidro-akridin-l,9-(2H,10H)-dionok foszfortrihalogenidekkel (foszfortrikloriddal) végzett reagáltatása (redukálása, útján, illetve 5-klór-antranilsav vagy származékainak, például észtereinek és anhidridjének 5-aril-ciklohexán-l,3-dionokkal végzett reagáltatása útján állíthatók elő. g0 A (III) általános képletű kiindulási anyagok szintén ismertek vagy ismert módon állíthatók elő (Houben- Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag. Stuttgart).

A (II) általános képletű kiindulási anyagok példái- 5^ ként az alábbiakat soroljuk fel:

2