190824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkoholok és félacetálok rezolválására
1 2 190 824 11. példa ( 2 R ) -hexahidro-3,5-metano-( 2H)-ciklopenta (b)furán-2-ol előállítása A) lépés: ( 2S,3S,3aS,5R,6aS )-2-[ (S) -a-ciano-( 3-fenoxifenil) -metoxi] -hexahidro-3,5-metano-( 2H) -ciklopenta(b)furán előállítása 371 mg (2R)-6-bróm-2-[(S)-a-ciano-(3-fenoxifenil)-metoxi]-hexahidro-3,5-metano-(2H)-ciklopenta(b)furán, 5 ml benzol és 300 mg tributihonhidrid keverékét 17 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Éterrel hígítjuk, 10 t%-os vizes káliumfluorid oldattal keverjük, majd dekantáljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. így 380,mg terméket kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk. Az eluálást hexán és etil-acetát 9 : 1 térfogatarányú elegyével végezve jutunk az A) lépés cím szerinti termékéhez, op.: 48 °C, [a]D = -121° (c = 0,5%, dimetilformamid). B) lépés: (2R) -hexahidro-3,5-metano-( 2H ) -ciklopenta (b)furán-2-ol előállítása E terméket az A) lépésben készült vegyület hidrolízisével kapjuk. 12. példa (2S) -hexahidro-3,5-metano- ( 2H)-ciklopenta(b ) - furán-2-ol előállítása A) lépés: ( 2R,3R,3aR,5S,6aR)-2-[(S)-a-ciano-(3-fenoxifenil J -metoxi ]-hexahidro-3,5-metano-(2H) -ciklopenta(b)-furán előállítása A megfelelő (2S)-bróm-származékból all. példa A) lépésében leírt módon állítjuk elő a 12. példa A) lépésének cím szerinti termékét, op. : 45 °C alatt, [a]D = +92,5° (c = 0,5%, dimetil-formamid). B) lépés: (2S) -hexahidro-3,5 -metano- (2H) -ciklopen ta(b)furán-2-ol előállítása E terméket az A) lépésben készült vegyület hidrolízisével kapjuk. 13. példa ( 1R.2R.5S ) -6,6-dimetil-2-[ ( R) -ciano-( 6-fenoxi- 2-piridil) -metoxi]-3-oxa-biciklo[3.1.0 }hexán („A" termék) és ( lR,2R,5S)-6,6-dimetil-2-f( S )-ciano-(6-fenoxi-2- piridil)-metoxi]-3-oxa-biciklo[3.1.0]hexán („B" termék) előállítása 2,59 g (lR,2S,5S)-6,6-dimetil-3-oxa-biciklo-[3.1.0]hexán-2-ol, 4 g racém a-ciano-(6-fenoxi-2- piridilj-metanol, 18 mg p-toluolszulfonsav és 50 ml diklór-metán elegyét 20 °C-on 17 órán át keverjük, V ) majd visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és a képződött vizet azeotrópos desztillációval eltávolítjuk. Ezután nátrium-karbonátot adunk hozzá, tovább keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. 5 A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást 35-70 °C forráspontú petroléter és éter 8 : 2 térfogatarányú elegyével végezve 2,5 g hozammal kapjuk az „A” terméket, [a]D = +95,5° (c = 0,9%, benzol), és 2,45 g hozammal a „B” ter- 10 méket, [a]D = +69,6° (c = 0,9%, benzol). Az „A” termék jellemzői a következők : NMR színkép (CDC13): az 1,03 ppm-nél jelentkező csúcs a ciklopropángyűríín lévő geminális metileknek tulajdonítható; a 3; 6-4,0 ppm-nél jelentkező csúcsok az —OCH2-hidrogénjeinek tulajdoníthatók; az 5,2-5,4 ppm-nél jelentkező csúcsok az OCH <’ hidrogénjének tulajdoníthatók; a 6,3-6,9 ppm-nél jelentkező csúcsok a piridingyűrű 3- vagy 5-helyzetű hidrogénjeinek tulajdoníthatók ; a 7,6-7,7-7,8 ppm-nél jelentkező csúcsok a piridingyűrű 4-helyzetű hidrogénjének tulajdoníthatók. A „B" termék jellemzői a következők : NMR színkép (CDC13): az: 1,0-1,03 ppm-nél jelentkező csúcsok a ciklopropángyűríín lévő gemi- 25 nális metileknek tulajdoníthatók ; a 3,75-3,89 ppmnél és 4,12-4,25 ppm-nél jelentkező csúcsok az —OCH2-egységnek tulajdoníthatók; az 5,0-5,3 ppm-nél jelentkező csúcsok az OCH < hidrogénjeinek tulajdoníthatók; a 6,75-6,9 ppm-nél 30 jelentkező csúcsok a piridingyűrű 3- vagy 5-helyzetű hidrogénjeinek tulajdoníthatók; a 7,6-7,7-7,8 ppm-nél jelentkező csúcsok a piridingyűrű 4-helyzetű hidrogénjének tulajdoníthatók. (!R,2R,5S )-6,6-dimetil-2-[ (R) -ciano- ( 3-fenoxi-4-fluor-fenil) -metoxiJ-3-oxa-biciklo[3.1.0 ]hexán („A” termék) és (lR,2R,5S)-6,6-dimetil-2-[(S)~ 40 ciano- ( 3-fenoxi-4~fluor-ferM) -metoxi ]-3-oxa-biciklo]3.1.0]hexán („B” termék) előállítása 16 g (RS)-a-ciano-3-fenoxi-4-fluor-benzil-alkohol, 100 ml diklór-metán, 9,4 g (lR,2S,5S)-6,6- 45 dimetil-3-oxa-biciklo[3.1.0]hexán-2-ol és 0,1 g ptoluolszulfonsav elegyét 90 pe rcig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd káliurn-karbonát híg, vizes oldatába öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. így 25,06 g (ÍR, 50 2R ,5S)-6,6-dimetil-2-[(R,S)-a-ciano-(3-fenoxi-4- fluor-fenil)-metoxi]-3-oxa-biciklo[3.1 .Ojheptánt kapunk. E terméket szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást hexán és éter 8 : 2 térfogatarányú elegyével 55 végezzük. így 8,85 g hozammal kapjuk a cím szerinti „A” terméket, op.: 50 °C alatt, [a]D = +102° (c = 1%, benzol). A kromatografáíást folytatva 9,05 g hozammal kapjuk a cím szerinti „B” terméket, op.: 65 °C, [a]D = + 50° (c = 0,4%, benzol). 60 Az „A” termék jellemzői a következők : Cirkuláris dikroizmus (dioxán): maximum 279 nm-nél, A e = - 0,27. NMR színkép (CDC13): az 1,07 ppm-nél jelentkező csúcs a geminális metilcsoportok hidrogénjei- 65 nek tulajdonítható; az 1,33-1,78 ppm-nél jelentke9
