190823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-bróm-prosztaglandin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 823 2 26. példa (5Z, 13E) - (9S, 11 R, 15 R)-9-Bróm-l 1,15-dihidroxi- 16,16,19-trimetil-5,13,18-prosztatriénsav A 13. példa szerint előállított 0,2 g metilészterből indulunk ki és a 14. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így 0,17 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában. IR: 3610, 3410 (széles), 2948, 2850, 1710, 1604, 976/cm. 27. példa (13E)-(9R,11R,15R) -9-Bróm-l ,11,15- trihidroxi- 16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-prosztén A 3. példa szerint előállított 250 mg (13E)(9R, 11 R, 15R)-9-bróm-11,15-dihidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proszténsav-metilészter 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C- on, keverés közben, részletekben hozzáadagolunk 300 mg lítium-alumínium-hidridet, majd az elegyet további 30 percen át 0 °C-on keverjük. A reagens feleslegét ezután cseppenként hozzáadott etilacetáttal 0 °C hőmérsékleten megbontjuk, majd az elegyhez 1 ml vizet és 50 ml étert adunk és azt 3 órán át 25 °C-on erőteljesen keverjük. Ezt követően az elegyet szűrjük, a maradékot éterrel mossuk, az éteres oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlással kapott maradékot szilikagélen, etil-acetát-hexán (4:1) eleggyel kromatografáljuk. Ily módon 205 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában. IR: 3600, 3425 (széles), 2950, 2858, 1600, 1588, 1485, 978/cm. 28. példa (13E)-(9S, 11R.15R) -9-Bróm-1,11,15-trihidroxi- 16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-prosztén A 27. példában leírt eljárással analóg módon, 200 mg ( 13E)-(9S, 11 R, 15R)-9-bróm-11,15-dihidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proszténsavmetilészterből (a 4. példa szerint előállított vegyüld) kiindulva, 150 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő, színtelen olajos anyag formájában. IR: 3600, 3420 (széles), 2948, 2858, 1600, 1588, 1480, 976/cm. va 280 mg metilszulfonamid-nátriumsót és 2 ml hexametil-foszforsav-triamidot adunk és az elegyet 5 órán keresztül + 10 °C-on keverjük. (A metilszulfonamid-nátriumsót metilszulfonamidból és nátri- 5 um-metilátból állítjuk elő). Az elegyet ezt követően 4 pH jú citrátpufferrel hígítjuk és azt etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-diklo- 10 riddal szilikagélen kromatografáljuk és így olajos anyag formájában 130 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 3600, 3410, 2954, 2860, 1718, 1600, 976/cm. 15 30. példa ( 13E) - (9S,11R,15 R)-9-Bróm-11,15-dihidroxi-16- fencxi-17,18,19,20-tetranor-13-proszténsav-metilszulfonamid A 29. példában leírt eljárással analóg módon, 100 mg (13E)-(9S,1 lR,15R)-9-bróm-l 1,15-dihidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proszténsavbó! (a 17. példa szerint előállított vegyület kiindulva, 60 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő, színtelen olajos anyag formájában. IR: 3600, 3405, 2956, 2860, 1718, 1601, 1588, 976 cm. 30 31. példa ( 13 E)-(9R,11 R,15 R)-9-Bróm-l 1,15-dihidroxi-16- fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proszténsav-amid 35 200 mg (13E)-(9R,1 lR,15R)-9-bróm-l 1,15-dihidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proszténsav 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -10°C hőmérsékleten hozzáadunk 85 mg klór- 40 hangyasav-izobutilésztert és 66 mg trietil-amint. lóra múlva -10°C-on 15 percig ammóniagázt vezetünk az elegybe, majd azt 2 órán keresztül - 5 °C-on állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és több ízben metilén-diklorid- 45 dal extraháljuk. Az egyesitett kivonatokat nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Tisztítás céljából a maradékot szilikagélen, metilén-dikloriddal kromatografáljuk. Ily módon olajos anyag ,-n formájában 140 mg cím szerinti vegyületet kapunk. R: 3600, 3450, 2958, 2840, 1668, 1608, 1590, 976/cm. 29. példa ( 13E)-(9R,11R,15 R) -9-Bróm-l 1,15-dihidroxi-16- fenoxi-17,18,19,20-tetranor-I3-proszténsav-metilszulfonamid A 16. példa szerint előállított 200 mg (13E)(9R, 11 R, 15R)-9-bróm-11,15-dihidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proszténsav 5 ml dimetilformamiddal készített oldatához -10°C hőmérsékleten hozzáadunk 85 mg klór-hangyasav-izobutilésztert és 66 mg trietil-amint. Ehhez 60 perc múl-55 32. példa ( 13E) - (9 R,11R,15 R)-9-Bróm-l 1,15-dihidroxi-16- fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proszténsav írisz- (hidroxi-metil)-amin-metán sója 60 A 16. példa szerint előállított 200 mg (13E)(9 R, 11 R, 15R)-9-bróm-11,15-dihidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proszténsav 35 ml acetonitrillel készített oldatához 65 °C hőmérsékleten hozzáadunk 55 mg trisz-(hidroxi-metil)-amino- 65 metánt, 0,18 ml vízben oldva. Keverés közben 9
