190823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-bróm-prosztaglandin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 823 2 Táblázat (folytatás) A vizsgált vegyület Relatív citoprotektív hatás patkányokon 17. példa vegyülete ( 13E)-(9S, 11R, 15R)-9-bróm-11,15-dihidroxi-16-fenoXi- 17,18,19,20-tetranor-13-proszténsav 1500 18. példa vegyülete (5Z, 13E)-(9R, 11R, 15R)-9-bróm- 11,15-dihidroxi-16,16-dimctil- 5,13-prosztadiénsav 50 Természetes prosztaglandin E2 1 Amint a táblázatból látható, az összehasonlító farmakológiai vizsgálatok eredménye az, hogy az indometacinnal előidézett gyomornyálkahártya károsodás esetén a találmányunk szerinti eljárással előállított vegyület 1500-szor hatásosabb, mint a PGE2. Néhány vegyület vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik, egyesek szívritmuszavarok szabályozására alkalmasak és gátolják a vérlemezkék aggregációját; alkalmazási lehetőséjgeik a fentiekből adódnak. Az új prosztaglandinokat például ßblokkolókkal vagy diuretikumokkal kombinálva is lehet alkalmazni. A találmány szerinti vegyületeket embereknek 1-1500 pg/kg/nap dózisban adjuk be. Gyógyászati célokra a szóbanforgó hatóanyagokat inhalációs, orális, parenterális vagy lokális (például vaginális) alkalmazásra megfelelő gyógyszerkészítményekké lehet formulázni. Inhalációs alkalmazásra célszerűen aeroszololdatokat állítunk elő. Orális alkalmazás céljaira például a tabletták, a drazsék és a kapszulázott készítmények felelnek meg. Parenterális alkalmazásra steril, injektálható, vizes vagy olajos oldatokat használunk. Hüvelyi (vaginális) alkalmazásra rendszerint például az úgynevezett hüvelykúpok, illetve hüvelygolyók szokásosak és alkalmasak. A találmány így az (I) általános képletű vegyületeket és a szokásos segéd- és hordozóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményekre is vonatkozik. A találmány szerinti hatóanyagokat gyógyszerkészítmények előállítása céljából a galenusi készítményekhez szokásosan alkalmazott segédanyagokkal kombináljuk. Ezek a készítmények abortusz előidézésére, a nemi ciklus szabályozására, szülés megindítására vagy magas vérnyomás kezelésére szolgálnak. A készítmények a fenti célokra, de a többi alkalmazási terület esetében is, 0,01-100 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. Az alábbi példák a találmány közelebbi bemutatására és megmagyarázására szolgálnak, az oltalom bármilyen korlátozásának szándéka nélkül. 1. példa (5Z,l3E)-(9R,llR,15R)-9-Bróm-ll ,15-dihidroxi- 16-fmoxi-17,18,19,20- tetranor-5,13 -prosztadién - sav-metilészter 1,15 g (5Z, 13E)-(9S, 11 R, 15R)-9-hidroxi-11,15- bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-16-fenoxi-17,18,19, 20-tetranor-5,13-prosztadiénsav-metilészter, 772 mg trifenil-foszfin, 0,3 g piridin és 1,25 g tetrabróm-metán 18 ml acetonitrillel készített oldatát 27 órán át 22 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 50 ml vízzel hígítjuk, háromszor extraháljuk éter-hexán 1 : 1 arányú eleggyel, majd a szerves kivonatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradék szilikagélen, hexán-éter 4 : 1 arányú eleggyel történő kromatografálás után 690 mg (5Z, 13E)-(9R,11 R, 15R)-9-bróm-11,15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-5,13- prosztadiénsav-metilésztert kapunk. IR (CHCI3): 2940, 2856, 1731, 1600, 1588, 1495, 972/cm. A tetrahidropiraniléter-csoportok lehasítása céljából az élőbbek szerint kapott 690 mg terméket 16 órán át 22 °C-on keverjük 30 ml ecetsav-víz-tetrahidrofurán65 : 35 : 10 arányú eleggyel, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. Toluol-izopropanol 98 : 2 arányú eleggyel, színtelen olajos anyag formájában, 225 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 3600, 3420 (széles), 2930, 2857, 1730, 1599, 1494, 970/cm. 2. példa (5Z,13E)-(9S,llR,15R)-9-Bróm-ll ,15-dihidroxi- i 6-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-5,13-prosztadiénsav-metilészter 574 mg (5Z, 13E)-(9R, 11 R, 15R)-9-hidroxi-11,15- bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-16-fenoxi-16,18,19, 20-tetranor-5,l3-prosztadiénsav-metilészter, 0,52 g tetrabróm-metán és 0,125 g piridin 7,5 ml acetonitrillel készített oldatához hozzáadagolunk 386 mg trifenil-foszfint és a reakcióelegyet 24 órán át 22 °C- on keverjük. Ezután az elegyet vízzel hígítjuk, éterhexán (1:1) eleggyel háromszor extraháljuk, a szerves kivonatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlással kapott maradékot szilikagélen, hexánéter (7 : 3) eleggyel kromatografáljuk. így 380 mg (5Z, 13E)-(9S, 1 ÍR, 15R)-9-bróm-11,15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-5.13-prosztadiénsav-metilésztert kapunk. IR: 2940, 2857, 1730, 1600, 1588, 1494, 970/cm. A tetrahidropiraniléter-csoport lehasítása céljából az előbbiek szerint kapott 380 mg 9a-brómvegyületet 16 órán át 22 °C-on 18 ml ecetsav-víztetrahidrofurán (65 : 35 : 10) eleggyel keverjük, majd a reakcióoldatot vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen, etil-acetát - hexán (7 : 3) eleggyel végzett kromatografálással tiszi 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
