190823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-bróm-prosztaglandin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 823 2 O II Egy további lehetőség a —C—NHR3 általános képletű amidcsoportnak - ahol R3 jelentése valamilyen sav maradéka - R, helyére történő bevitelére abból áll, hogy valamely (I) általános képletü 1- karbonsavat (R2 = H), melyben a szabad hidroxilcsoportok adott esetben átmenetileg védett formában vannak, valamilyen (III) általános képletü vegyülettel, ahol R3 jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk. Az (I) általános képletű vegyület (R2 = H) és a (III) általános képletű izocianát közötti reakciót adott esetben egy tercier amin, mint például trietilamin vagy piridin hozzátétele mellett folytatjuk le. A reakciót véghezvihetjük oldószer nélkül is, vagy pedig valamilyen inert oldószert, előnyösen acetonitrilt, tetrahidrofuránt, acetont, dimetil-acetamidot, metilén-dikloridot, dietil-étert vagy toluolt használunk és — 80 °C-tól + 100°C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen 0-30 °C-on dolgozunk. Amennyiben a kiindulási vegyület a prosztánrészben hidroxilcsoportokat tartalmaz, úgy ezek a hidroxilcsoportok is reakcióba léphetnek. Ezért, ha olyan végtermékeket kívánunk előállítani, melyek a prosztán-részben szabad hidroxilcsoportokat tartalmaznak, úgy célszerűen olyan kiindulási vegyületeket alkalmazunk, melyekben a szóbanforgó csoportok előnyösen valamilyen könnyen lehasítható étercsoporttal vagy acilcsoporttal átmenetileg védve vannak. A (II) általános képletü kiindulási vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános O II képletü ketont, ahol R, valamely—C — OR2 vagy O II —C—NHR3 általános képletű csoportot jelent, A, B, D, E és Rs jelentése az előbbiekben már megadott és a W-ben levő, illetve az R4 szabad hidroxilcsoport védett alakban van, nátrium-bór-hidriddel, lítium-tisz(terc-butoxi)-alumínium-hidriddel és hasonlókkal redukálunk és ezt követően adott esetben az epimer 9a- és a 9ß-konfiguräciojü (II) általános hidroxivegyületeket szétválasztjuk. Az új 9-bróm-prosztaglandinok az egyéb PGE- származékokhoz képest nagyobb stabilitásukkal tűnnek ki. Az (I) általános képletü új 9-bróm-prosztánszármazékok értékes gyógyszerek, mivel ugyanolyan hatásspektrummal rendelkeznek, mint a megfelelő természetes prosztaglandinok, de a hatásuk lényegesen jobb az utóbbiaknál, amennyiben ez a hatás specifikusabb és mindenekelőtt hosszabb időtartamú. Az új prosztaglandin-analógok erős luteolitikus hatással rendelkeznek. Ez azt jelenti, hogy luteolízis kiváltására lényegesen kisebb dózisokra van szükség a megfelelő természetes prosztaglandinokhoz képest. Abortusz előidézéséhez is jelentősen kisebb mennyiségű új prosztaglandin-analógot kell használni a természetes prosztaglandinokhoz képest, különösen orális vagy intravaginális alkalmazási mód esetén. Narkotizált patkányokon és izolált patkányméhen az izotonikus méhösszehúzódások regisztrálása arra mutat, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek jelentős mértékben hatásosabbak, mint a természetes prosztaglandinok és hatásuk időtartama is hosszabb, mint a természetes prosztaglandinoké. Az új prosztaglandinszármazékok képesek egyszeri enterális vagy parenterális alkalmazás esetén menstruáció előidézésére vagy terhesség megszakítására. Alkalmasak továbbá nőstény emlősállatok, így például nyulak, szarvasmarhák, lovak és sertések stb. nemi ciklusának szinkronizálására. A találmány szerinti prosztaglandinszármazékok méhnyaktágításra is alkalmasak, akár diagnosztikai akár terápiás beavatkozás előkészítése céljából. A találmány szerinti antifertilis hatású vegyületek kiváló szövetspecifitását sima izomzattal rendelkező egyéb szerveken, így például tengerimalac csipőbelén vagy nyúl izolált légcsövén is ki lehet mutatni, amikoris lényegesen kisebb stimulálást lehet megfigyelni, mint amilyeneket a természetes prosztaglandinok okoznak. A találmány szerinti vegyületek, így a hörgők görcsét oldó hatással is rendelkeznek és az orrnyálkahártya duzzadt állapotának mérséklésére is alkalmasak. A találmány szerinti vegyületek gátolják a gyomorsav szekrécióját, sejtvédő és fekélygyógyító hatással rendelkeznek, ennélfogva a nem-szteroid gyulladásgátlók (prosztaglandin-szintézis inhibitorok) által okozott nem kívánt mellékhatások ellen is hatásosak. Ezenkívül sejtvédő hatásúak mind a máj, mind a nyálkahártya vonatkozásában. Összehasonlító farmakológiai vizsgálatok A találmányunk szerinti vegyületek és a PGE2 citoprotektív hatását vizsgáltuk patkányokban az indometacinnal előidézett gyomornyálkahártya károsodásoknál. A megítélés alapját az eróziók száma és hossza képezte. A sejtvédő-hatást a gyomornyálkahártya erózióknak a vizsgálandó vegyület orális adagolása után bekövetkezett %-os csökkenéséből - összehasonlítva a kontrollállatok eróziójával - állapítottuk meg. Az indometacint 20mg/kg adagokban adagoltuk intraperitoneálisan. Táblázat A vizsgált Relatív vegyület citoprotektív hatás patkányokon 16. példa vegyülete ( 13E)-(9R, 1 ÍR, 15R)-9-bróm-11,15-dihidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proszténsav 1000 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
