190818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperonil-butoxid-ciklodextrin komplexek előállítására
1 .190 818 2 Találmányunk tárgyát piperonil-butoxidnak ciklodextrinekkel alkotott zárványkomplexeinek előállítására szolgáló eljárás képezi. Ismeretes, hogy a piperonil-butoxid, kémiai nevén : 5-{[2-(2-butoxi-etoxi)-etoxi]-metil}-6-propil-1,3-benzodioxol (IUPAC szerinti név : 5-[2-(-2-butoxi-etoxi)-etoxi-metil]-6-propil-1,3-benzodioxol), különböző rovarölőszer kombinációk leggyakrabban használt hatásfokozó komponense. Számos hatékony inszekticid hatóanyagot a rovarok mitokondriális nemspecifikus oxidativ enzimei olyan gyorsan lebontanak, hogy a hatás túl csekély. A piperonil-butoxid és a hasonló aktivátorok hatása abban nyilvánul meg, hogy gátolják a tulajdonképpeni hatóanyagoknak a vegyes funkciójú oxidázok által történő gyors hatástalanítását. Nemcsak inszekticidek, hanem fungicidek esetében is alkalmazhatók az ilyen aktivátorok, a hatóanyag hatását 10-50-szeresére fokozzák. A hatóanyagokhoz képest jelentősen nagyobb mennyiségben kell alkalmazni az aktivátorokat például a piperonilbutoxidot (5-20) : 1 arányban szokás alkalmazni, leggyakrabban 8:1a hatóanyagokhoz viszonyított aránya az oldatokban, aeroszolos készítményekben, emulziókban vagy porokban. Az aktivátorok, és így a piperonil-butoxid is, jelentéktelen toxicitással rendelkeznek. A piperonil-butoxidot a piretrinek és a szintetikus piretroidok, valamint az organofoszfát készítmények hatásának fokozásához alkalmazzák. A piperonil-butoxid (továbbiakban (PBO) aktiváló hatása és kémiai szerkezete közötti összefüggés vizsgálata azt mutatta, hogy a molekula legfontosabb funkciós része a metilén-dioxi-fenil-csoport, melynek megváltoztatása a hatásfokozó aktivitás megszűnését vagy legalábbis erőteljes csökkenését eredményezi. Az arilgyürün lévő szubsztituensek pedig a molekula behatolásához szükséges lipofilitást biztosítják. A piperonil-butoxid színtelen folyadék, forráspontja 180 “C, szerves oldószerekkel oldható, vízben azonban gyakorlatilag oldhatatlan. Desztillált vízben 25 “C-on 1 órán át rázva, az oldékonysága mindössze 0,066 mg/ml, a 238 vagy 310 nm-es hullámhossznál mért UV abszorpció alapján. Mivel a rovarok szervezetében mindenképpen vizes fázison keresztül történik a felszívódás, ez a rendkívül alacsony oldékonyság nagymértékben gátolja, illetve lassítja az aktivátor felszívódást. Valószínűleg ezért szükséges olyan nagy mennyiségű aktivátor alkalmazása a hatóanyaghoz viszonyítva. Az orálisan alkalmazott gyógyszerek felszívódása gyakran nem kielégítő hatásfokú. A felszívódás hatásfokán lehet segíteni oly módon, hogy a gyógyszert ciklodextrin zárványkomplexszé alakítjuk. (Die Stärke, 33, 1981.) Nem írták le azonban még sehol sem az irodalomban a növényvédőszer-aktivátorok felszívódásának az elősegitését ciklodextrinkomplex képzésével. Ismeretes, hogy a ciklodextrinek 6,7- vagy 8 glükopiranoz egységből felépülő gyűrűk, és az a különleges jellemzőjük, hogy a molekula külső felülete hidrofil, a tengelye mentén azonban egy 6, 8, vagy 10 Ä átmérőjű apoláros üreg van. Ebbe az apoláros üregbe beépülhet égy úgynevezett vendégmolekula, aminek a feltétçl/âz, hogy a vendégmolekula geometriai méretei az üregméretnek megfeleljenek és ugyancsak apoláros sajátságúak legyenek. Ez lényegileg molekuláris kapszulázásnak felel meg. Az apoláros, tehát vízben rosszul oldódó molekulára egy olyan molekuláris méretű burkot húzunk, amely belül ugyancsak apoláros, tehát könynyen lép kapcsolatba a bezáródó molekulával, de a külső felülete hidrofil, ezért a vízoldékonyságot megnöveli. Azt találtuk, hogy a piperonil-butoxid (PBO) vagy hasonló szerkezetű hatásfokozó vegyületek oldékonyságát fokozhatjuk ciklodextrinkomplex képzéssel. Az így komplexbe vitt aktivátor gyorsabban megy oldatba, ezáltal nő a biológiai membránon történő áthatolás sebessége. A hatásfokozó aktivitása abszolút mértékben is fokozódik, ezért változatlan hatóanyagkoncentráció mellett gyorsabb és nagyobb mértékű a biológiai hatás, iltótve azonos biológiai hatás eléréséhez kisebb hatóanyagkoncentráció is elegendő. Találmányunk tárgya tehát eljárás piperonilbutoxid-ciklodextrin zárványkomplexek előállítására oly módon, hogy a ciklodextrint vagy vizes és/vagy 1-4 szénatomot tartalmazó szerves oldószeres, előnyösen etil-alkoholos oldatát 1 mól ciklodextrinre számolva 0,6-1,5 mól piperonil-butoxiddal vagy annak 1-4 szénatomot tartalmazó szerves oldószeres, előnyösen etil-alkoholos, oldatával reagáltatjuk 20-90 'C hőmérsékleten. A találmányunk szerinti eljárás kivitelezése kétféle módon történhet, a ciklodextrint és a piperonilbutoxidot vagy oldatban reagáltatjuk egymással vagy oldószer nélkül, gyúrásos technikával. Mindkét esetben a keletkezett ciklodextrin zárványkomplexet elkülönítjük és vákuumexszikkátorban megszárítjuk. Ciklodextrin komponensként alfa-, béta- vagy gamma-ciklodextrin alkalmazható, vagy ezek bármelyikét vagy keverékét tartalmazó ciklodextrin gyártási közbenső vagy félkésztermék, esetleg anyalúg. A találmányunk szerinti eljárással előállított piperonil-butoxid-ciklodextrin zárványkomplexet az eredeti hatásfokozó helyett alkalmazhatjuk a megfelelő inszekticid vagy fungicid kombinációban, piretrinek, szintetikus piretroidok, organofoszfátok hatásának fokozására. Találmányunk részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük, a találmány korlátozásának szándéka nélkül. 1. példa Béta-ciklodextrin-piperonil-butoxid komplex előállítása oldatból 10 g (8,81 mmól) béta-ciklodextrint feloldunk 100 ml desztillált vízben 60-70 “C-on. A meleg oldathoz állandó keverés közben lassan hozzáadagoljuk 4 ml (4,22 g, 12,48 mmól) piperonil-butoxid 100 ml 96 térfogat %-os etil-alkohollal készült oldatát. További keverés közben az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd a kivált kristá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
