190817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxa-biciklo-heptán-származékok előállítására
1 190 817 2 benzolszulfonil-5-hepténsav-amid (C pont szerinti vegyület) 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,1 g (3,5 mmól; 10 ekvivalens) tetrabutilammónium-fluoridot adunk, és az oldatot 45 °C-on argongázatmoszférában visszafolyó hütő alatt 66 óra hosszáig melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 50 ml dietil-éterrel hígítjuk, és 10 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal mossuk, majd a vizes réteget 20 ml dietil-éterrel extraháljük. Az egyesített éteres oldatokat 10 ml vízzel és 10 ml nátriumklorid oldattal mossuk, és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. A bepárlás után kapott nyersterméket LP-1 szilikagélen hexán/etil-acetát (1 : 1) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk. így 95 mg [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-[3-(3-ciklohexil-3- hidroxi-l-propenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]N-benzolszulfonil-5-hepténsav-amidot kapunk fehér hab formájában (54% kitermelés). Rf = 0,33 (gyorsabban mozgó izomer). Az elemanalízis eredményei : számított: C% 67,11; H% 8,10; N% 2,65; mért : C % 67,03 ; H % 7,83 ; N % 2,79. 19. példa: [lß. 2ß(5Z). 3a(IE, 3S*), 4ß]-7-[3-(3-Ciklohexil-3-hidroxi-l-propenil)-7- oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-N~metánszulfonil-5- hepténsavamid. A. [Iß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7 -{3-[3-(terc-Butil-dimetil-szililoxi)-3-ciklohexil-l-propenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-N-metánszulfonil-5-hepténsavamid. 176 mg (0,38 mmól) [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-{3-[3-(terc-Butil-dimetil-szililoxi)-3-ciklohexil-1 -propenil]-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il}-5- hepténsav (amelyet a 18. példa B pontjában leírtak szerint állítunk elő) 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 187 mg (1,85 mmól; 5 ekvivalens) trietil-amint és 224 mg (1,85 mmól; 5 ekvivalens) metánszulfonil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet argongázatmoszférában 25 °C-on 1 óra hosszáig keverjük, 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, és alaposan mossuk 10 ml telített vizes ammóniumklorid oldattal, 10 ml vízzel és 10 ml nátrium-klorid oldattal, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A bepárlás után kapott nyersterméket LP-1 szilikagélen etil-acetát : hexán (1 : 2) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 125 mg [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-{3-[3-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-3-ciklohexil-l-propenil]-7-oxa-biciklo-[2.2.1]hept-2-il}-N-metáriszulfonil-5-hepténsavamidot kapunk átlátszó olajként (61% kitermelés). B. [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-[3-(3-Ciklohexil-3-hidroxi-l-propenil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-N-metánszulfonil-5-hepténsavamid. 125 mg (0,23 mmól) [lß, 2ß(5Z), 3a(lE 3S*), 4ß]-7-{3-[3-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-3-ciklohexil-1 -propenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il}-N- metánszulfonil-5-hepténsavamid (A pont szerinti vegyület) 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 25 °C-on argongáz alatt 725,6 mg (2,3 mmól; 10 ekvivalens) tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk. A reakcióelegyet visszafolyó hűtő alatt 45 °C-on 15 óra hosszáig melegítjük, majd lehűtjük, 50 ml dietil-éterrel hígítjuk, és 10 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal mossuk. A vizes réteget 20 ml dietil-éterrel extraháljuk, és az egyesített éteres oldatokat 10 ml vízzel és 10 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A bepárlás után kapott nyersterméket LP-1 szilikagélen hexán/etil-acetát 1 : 2 arányú eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 32,1 mg [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-[3-(3-cikIohexil-3-hidroxi- l-propenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2- il]-N-metánszulfonil-5-hepténsavamidot kapunk színtelen olajként (32% kitermelés). Rf = 0,30 (gyorsabban mozgó izomer). Az elemanalízis eredményei : számított: C% 62,84; H% 8,48; N% 3,19; mért: C% 62,72; H% 8,47; N% 3,22. 20. példa: [lß, 2a(5Z). 3a(lE, 3S*). 4ß]-7~[3-(3-Ciklohexil-3-hidroxi-l~propenil)-7- oxa-biciklo[ 2.2.1 Jhept-2-il]-5-hepténsav. A. [lß, 2a(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-[3-(3-Ciklohexil-3-hidroxi-1 -propenil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter. 285 mg 50%-os olajos nátrium-hidrid diszperzió (0,0059 mól) 100 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített szuszpenzióját 0 °C-on 1,37 g (0,0059 mól) (2-ciklohexil-2-oxo-etil)-foszfonsav-dimetilészter 10 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített szuszpenziójával elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két óra hosszáig keverjük, majd 1,1 g (0,0041 mól) [lß, 2a(5Z), 3a, 4ß]-7-(3-formil-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il)-5-hepténsav-metil-észter (amelyet az 5. példában leírtak szerint állítunk elő) 10 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszáig keverjük, 354 mg (0,0059 mól) ecetsav hozzáadásával leállítjuk a reakciót, majd az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, és 100 ml 5%-os kálium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. Az éteres réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuum-, ban bepároljuk. A maradékot LP-1 szilikagélen hexán/dietil-éter (7: 3) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 1,1 g olajhoz jutunk. A kapott 1,1 g nyerstermék olaj és 1,1 g (0,0029 mól) cérium-klorid-heptahidrát 30 ml metanollal készített oldatát jeges fürdőben lehűtjük, és 30 másodperc alatt apránként hozzáadunk 112 mg (0,0029 mól) nátrium-borohidridet. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd 200 ml telített vizes ammónium-klorid oldatba öntjük, és 5 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot LP-1 szilikagéllel töltött oszlopon hexán/etil-acetát (4:1) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 0,33 g [lß, 2a(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-[3-(3-ciklohexil-3- hidroxi-l-propenil)-7-oxa-biciklo-[2.2.1]hept-2-il]-5- hepténsav-metil-észtert kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
