190817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxa-biciklo-heptán-származékok előállítására
1 190 817 2 A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; hexán/etil-acetát (1 : 1); Rf~ 0,5. B. [Iß, 2a(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-[3-(3-CikIohexiI-3-hidroxi-1 -propeniI)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav. 0,33 g (0,0009 mól) A pontban előállított metilésztert oldunk 65 ml tetrahidrofurán és 15 ml víz elegyében, lehűtjük 0 *C-ra, és cseppenként hozzáadjuk 0,0009 mól lítium-hidroxid 9 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet 1 óra hosszáig 0 °C- őn és 7 óra hosszáig szobahőfokon keverjük, majd a hét végén hűtőkamrában állni hagyjuk. Utána az elegyet 10%-os oxálsavoldattal pH 3-ra savanyítjuk, és 500 ml vízbe öntjük, majd 3 * 200 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot LP-1 szilikagélen 2% metanolt tartalmazó diklór-metán eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 200 mg [Iß, 2a(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-[3-(3-ciklohexil-3-hidroxi-lpropenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsavat kapunk. Ezt a terméket CC-7 szilikagélen 300 ml pentánnal, körülbelül 200 ml pentán/dietil-éter (1:1) eleggyel és 300 ml dietil-éterrel eluálva tisztítjuk, és millipore szűrőn át szüljük. A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; etil-acetát; Rf ~ 0,33; foszfor-molibdénsav spray és melegítés. 21. példa: [Iß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ßj-7-[ 3-( 3-Cikloheptil~3-hidroxi-l-propenil )-7- oxa-biciklo[ 2.2.1 ]hept-2-U]-5-hepténsav. A. [Iß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-[3-(3-Cikloheptil-3-hidroxi-3-oxo-1 -propenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-hepténsavmetil-észter. 199,4 mg 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzió (4,15 mmól ; 1, ! ekvivalens) 100 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített szuszpenziójához 0°C-on argongázatmoszférában 1,108 g (4,49 mmól; 1,2 ekvivalens) (2-cikloheptil-2-oxopropil)-foszfonsav-dimetil-észtert adunk 20 ml 1,2- dimetoxi-etánban oldva. Az elegyet 25°C-on argongáz alatt 1 óra hosszáig keverjük. Az oldathoz 25 °C-on 1,013 g (3,77 mmól) [ 1 ß, 2ß(5Z), 3a, 4ß]-7- (3-formil-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il)-5-hepténsav-metil-észtert (amelyet az 1. példában leírtak szerint állítunk elő) adunk 20 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldva. A reakciót 30 perc múlva 1 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk, az elegyet bepároljuk, és 500 ml dietil-éterben oldjuk. Az éteres oldatot 3 x 100 ml 5%-os kálium-hidrogén-karbonát oldattal és 100 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot LP-1 szilikagéllel töltött oszlopon dietil-éter/hexán (3 :7) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 898 mg [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-[3-(3-cikloheptil-3-hidroxi-3-oxo-1 - propenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert kapunk (61,7% kitermelés). B. [Iß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*) 4ß]-7-[3-(3-Cikloheptil-3-hidroxi-l-propenil)-7- oxa-biciklo[2.2.1]-hept-2-il]-5-hepténsav-metilészter és C. [Iß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3R*), 4ß]-7-[3-(3-Cikloheptii-3-hidroxi-l-propenil)-7- oxa-bicikIo[2.2.1]-hept-2-il]-5-hepténsav-metilészter. 898 mg (2,32 mmól) [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-[3-(3-cikloheptil-3-hidroxi-3-oxo-l-propenil)-7-oxa-bicikIo[2.2.I]-hept-2-ii]-5-hepténsavmetil-észter (A pont szerinti vegyület) 20 ml vízmentes metanollal készített oldatához 25°C-on argonatmoszférában 889 mg (2,32 mmól; 1 ekvivalens) 35% víztartalmú cérium-trikloridot adunk. A reakcióelegyet 25 'C-on 10 percig keverjük, lehűtjük 0 “C-ra, és 89,7 mg (2,32 mmól; 4 ekvivalens) nátrium-borohidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 10 perc 0 °C-on való keverés után 150 ml telített ammónium-klorid oldatba öntjük. Az elegyet 3 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat 3 x 100 ml vízzel és 1Ö0 ml nátriumklorid oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot Waters nagynyomású folyadékkromatográffal etil-acetát/hexán (1:3) eleggyel eluálva tisztítjuk, igy 270 mg [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-[3-(3-cikloheptil-3-hidroxi-1 -propenil)- 7-oxa-biciklo[2.2.1 ]-hept-2-il]-5-hepténsav-metilésztert (B pont szerinti vegyület) és 243 mg [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3R*), 4ß]-7-[3-(3-cikloheptil-3- hidroxi-l-propenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]-hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert (C pont szerinti vegyület) kapunk. (56,9% kitermelés). A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; etil-acetát/hexán (1 : 1); B pont szerinti vegyület: Rr 0,61 ; C pont szerinti vegyület : Rf 0,51. D. [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-[3-(3-Cikloheptil-3-hidroxi-1 -propenil)-7- oxa-biciklo[2.2. l]-hept-2-il]-5-hepténsav. 163 mg (0,42 mmól) [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-[3-(3-cikloheptil-3-hidroxi-l-propenil)-7- oxa-biciklo[2.2.1 ]-hept-2-il]-5-hepténsav-metilésztert (B pont szerinti vegyület) oldunk 15 ml 80% tetrahidrofurán-20% víz elegyben, lehűtjük 0 “C- ra, és 4,3 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot adunk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet 0 °C-on keverjük, majd lassan felmelegítjük 25 °C-ra, és 15 óra hosszáig keverjük, A tetrahidrofuránt nagyvákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot 10 ml vízzel meghigítya 10%-os vizes oxálsavoldattal pH 3-ra savanyítjuk, majd 3 x 30 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 3 x 30 ml vízzel és 30 ml nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A bepárlás után kapott olajat CC-7 szilikagéllel töltött oszlopon pentán/dietil-éter gradienssel eluálva tisztítjuk, és polikarbonát membránon át szűrjük. Az oldószereket nagyvákuumban eldesztilláljuk, és 4 nap szívatás után 153 mg (97,3%) cím szerinti vegyületet kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
