190793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás n[(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)-alkilén]-aza spiroalkándionok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 793 2 A kapott nyers sót elkülönítjük, majd acetonitril és dietil-éter elegyéből kétszer átkristályosítjuk. Ily módon 1,5 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 50%-a) kapunk, amely 159-161 °C-on olvad. Elemzési adatok : a ■ HC1 képlet alapján számított értékek : C 67,18%, H 7,90%, N 6,27%; talált értékek : C 67,11%, H 7,68%, N 6,33%. NMR (DMSO-d6): 1,49 (12, m); 2,60 (4, s); 3,04 (6, m); 3,64 (4, m); 3,74 (3, s); 5,74 (1, m); 7,00 (4, m); 11,15(1, bs). IR (KBr): 760, 1125, 1255, 1355, 1435, 1670, 1722, 2480 és 2955 cm '. példa 8-f4-(4-Hidroxi-4-j2-metoxi~fenilj-I'piperidinil)~ butil]-8-aza-spiro[ 4,5 Jdekán-7,9-dion-hidroklorid, (II) általános képlet, n = 4, A = butil, B = 2- metoxi-fenil 2 g 4-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-piperidin - (IV) általános képlet, R = 2-metoxi; 2,4 g 8-[4-(lbróm-butil)]-8-aza-spiro[4,5]dékán-7,9-dion - (III) általános képlet -, 2,3 g kálium-karbonát és 0,15 g kálium-jodid elegyét 80 ml acetonitrilben 18 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután forrón leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk; a maradékot 70 ml kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot 50-50 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Maradékként 3,7 g olajszerű terméket kapunk, ezt etanolos oldatban, éteres sósavoldattal hidrokloriddá alakítjuk, majd ez utóbbit etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 73% hozammal kapjuk a cím szerinti terméket, amely 246-248 °C-on olvad. Elemzési adatok : a C25H36N204 • HC1 képlet alapján számított értékek : C 64,58%, H 8,03%, N 6,04%; talált értékek : C 64,33%, H 7,82%, N 6,02%. NMR (DMSO-d6): 1,56 (14, m); 2,64 (4, s); 3,10 (8, m); 3,68 (2, m); 3,84 (3, s); 5,30 (1, bs); 7,09 (3, m); 7,54 (1, m); 10,80 (1, bs). IR (KBr): 755, 1120, 1238, 1350, 1430, 1672, 1720, 2710,2930 és 3300 cm-'. 5. példa 8-f 4-(4-/4-Klór-fenil/-l,2,3,6-tetrahidropiridin-lil)-butil]-8-aza-spiro[ 4,5 ] dekán-7,9-dion-hidroklorid, (I) általános képlet, n = 4, A = butil, B = 4- klór-fenil 2 g (II) általános képletű 8-[4-(4-/4-klór-fenil/-4- hidroxi-1 -piperidinil)-butil]-8-aza-spiro[4,5]dekán-7,9-dion-hidrokloridot részletekben hozzáadunk 2 g foszfor-pentoxid és 10 ml foszforsav keverésben tartott elegyéhez. A hozzáadás befejezése után az elegyet további keverés közben 170 °C hőmérsékletre melegítjük és 3 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűlni és szobahőmérsékleten 12 óra hosszat állni hagyjuk, majd jégfürdőben, 10 ml víz hozzáadásával hidrolizáljuk. A hidrolizált reakcióelegyet telített vizes nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk és maradékként kapott olajszerű terméket híg etanolos sósavoldat hozzáadása útján hidroklorid-sóvá alakítjuk. Az oldathoz étert adunk és ezzel lecsapjuk a szilárd hidrokloridot, amelyet azután szűréssel elkülönítünk és megszárítunk. Ily módon 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk (az elméleti hozam 26%-a), amelynek olvadáspontja 222-224 °C. Elemzési adatok: a C24H3iC1N202 ■ HC1 képlet alapján számított értékek : C 63,86%, H 7,15%, N 6,21%; talált értékek : C 63,52%, H 7,18%, N 6,10%. NMR (DMS0-d6): 1,52 (12, m); 2,64 (4, s); 3,12 (6, m); 3,67 (4, m); 6,19 (1, m); 7,45 (4, m); 11,35 (1> bs). IR (KBr): 810, 1125, 1255, 1670, 1723, 2580 és 2955 cm-1. , 6. példa 8-[4-(4-l4-Klór-fenilj-4-hidroxi-I-piperidinil)butil] -8-aza-spirof 4,5 ] dekán-7,9-dion-hidroklorid, (II) általános képlet, n = 4, A = butil, B = 4- klór-fenil 4 g 4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin - (IV) általános képlet, R = 4-C1 -, 5,7 g 8-(4-bróm-butil)- 8-aza-spiro[4,5]dekán-7,9-dion és 1,9 g trietil-amin 50 ml etanollal készített oldatát zárt reaktor-edényben 6 óra hosszat melegítjük 150 °C hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot megoszlatjuk kloroform és 1 mólos nátrium-hidroxid-oldat között. A kloroformos réteget elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. 18,6 g kásás maradékot kapunk, ezt etanolban oldjuk és éteres sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált hidroklorid-sót szűréssel elkülönítjük; ily módon 6,9 g cím szerinti terméket kapunk, amely bomlás közben 242-244 °C-on olvad. Elemzési adatok: a C24H33C1N203 • HC1 • 1/4H20 képlet alapján számított: C 61,41%, H 7,31%, N 5,97%; talált értékek : C 60,88%, H 7,34%, N 5,88%. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű N-[(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -il)-alkilén]-aza-spiroalkándionok - ebben a képletben A 2-5 szénatomos, egyenesláncú, kétvegyértékü alkiléncsoportot, 5 10. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
