190793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás n[(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)-alkilén]-aza spiroalkándionok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 I9C 793 2 A találmány tárgya eljárás az új, előnyös trankvilláns hatású, (I) általános képletű N-[(4-fenill,2,3,6-tetrahidropiridin-l-il)-alkilén]-aza-spiroalkándionok - e képletben A egy 2-5 szénatomos egyenesláncú, kétvegyértékű alkilénláncot, B egy helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesitett fenilcsoportot képvisel, n = 4 vagy 5 - és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik előállítására. Az említett N-[(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinl-il)-alkilén]-aza-spiroalkándionok és N-[(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il)-alkilén]-aza-spiroalkándionok új, az eddigi irodalomban nem ismertetett heterociklusos vegyületek, amelyekben a hattagú, egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű egy spiro-rendszerrel áll kapcsolatban. Ismeretesek voltak már 8-(4-fenil-l-piperazinilalkilén)-8-aza-spiro[4,5]dekán-7,9-dionok és 3-(4- fenil-l-piperaziniI-alkilén)-3-aza-spiro[5,5]undekán-2,4-dionok, amelyeket az 1968.08. 20-án megadott 3 398 151 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalom (Y. H. Wu) és az 1971. 01. 26-án megadott 3 558 777 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalom (Y. H. Wu) leírása, valamint J. H. Wu és munkatársai J. Med. Chem., 12, 876-881 (1969) közleménye pszichotrop szerekként ismertetett. Ezek a vegyületek molekulájukban egy piperazingyűrűrendszert tartalmaznak - vő. : a csatolt rajz szerinti (3) általános képlet - és így különböznek a találmány szerinti eljárással előállítható, tetrahidropiridil- illetőleg piperidinil-gyűrűt tartalmazó — vö. : a csatolt rajz szerinti (1) és (2) általános képlet - új vegyületektől. A fent említett (3) képletnek megfelelő szerkezetű, de az aril-részben különböző heterociklusos gyűrűket tartalmazó vegyületeket ismertetett továbbá a 3 717 634 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Wu és munkatársai, kiadva 1973. február 20.), a 3 976 776 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Wu és munkatársai, kiadva 1976. augusztus 24.), valamint Wu és munkatársai J. Med. Chem., 15, 447-479 (1972) közleménye. Bizonyos 4-helyettesített-1,2,3,6-tetrahidropiridil-vegyületeket antipszichotikus szerekként írtak le az irodalomban. Így a (4) általános képletnek megfelelő tetrahidropiridil-butirofenonokat a 4 218 456 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Wise, L. D. és munkatársai, kiadva 1980. augusztus 19.) ismertette. Ezek a vegyületek, amelyek a tetrahidropiridin-gyűrűhöz kapcsolódó butirofenon- és ariloxi-szubsztituenseket tartalmaznak, szerkezetileg eltérnek a jelen találmány szerinti új vegyületektől. A 4 221 714 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (McKenzie és munkatársai, kiadva 1980. szeptember 9.) az (5) általános képletű vegyületeket ismerteti antipszichotikus szerekként. Ezek a vegyületek a tetrahidropiridin-molekularész 'másfajta szubsztituensei folytán nagy mértékben eltérnek a találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületektől. A találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletű vegyületek és nem-toxikus, gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik a központi idegrendszerre ható vegyületek egy új csoportját képezik. A találmány tehát ezeknek az új (I) általános képletű vegyületeknek - e képletben A 2-5 szénatomos, egyenesláncú, kétvegyértékű alkilénláncot, B egy (6) általános képletű, adott esetben helyettesített fenilcsoportot és ebben R hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot vagy halogénatomot képvisel, n = 4 vagy 5 -és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóiknak az előállítására vonatkozik. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű új vegyületek különféle módszerekkel állíthatók elő. Ezeket a módszereket az alábbiakban részletesen ismertetjük. A találmány szerinti egyik eljárás értelmében, amelyet a csatolt rajz szerinti (A) reakció-vázlat szemléltet, valamely (III) általános képletű vegyületet - e képletben A és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, X pedig egy kicserélhető csoportot, például klorid-, bromid-, jodid-, szulfát-, foszfát-, tozilát- vagy mezilát-csoportot képvisel - valamely (V) általános képletű vegyülettel - e képletben R jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - reagáltatunk. A találmány szerinti fenti a) eljárást oly reakciókörülmények között folytatjuk le, amelyek általában alkalmasak tercier aminoknak a megfelelő szekunder aminok alkilezése útján történő előállítására. A reagáló anyagokat valamely alkalmas szerves oldószerben 60 °C és 150 °C közötti hőmérsékletre melegítjük, savmegkötőszer jelenlétében. A reakció közegéül szolgáló szerves oldószerként előnyösen például benzol, etanol, acetonitril, toluol vagy n-butanol alkalmazható. Savmegkötőszerként előnyösen kálium-karbonátot alkalmazunk, alkalmazhatók azonban más szervetlen bázisok, mint alkálifém- és alkáliföldfém-karbonátok, -hidrogénkarbonátok vagy -hidridek, valamint tercier szerves bázisok (tercier aminok) is. A fenti eljárás kiindulási anyagát képező (III) általános képletű aza-spirodekán- és aza-spiroundekán-dionok a megfelelő glutárimidekből állíthatók elő dihalogén-alkánokkal való reagáltatás útján; ez a reakció az a) eljárás fent ismertetett reakciókörülményeihez hasonló körülmények között folytatható le. A fent ismertetett a) eljárás másik kiindulási anyagaiként szereplő (V) általános képletű 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinek részben már ismertek az irodalomból, sőt a kereskedelmi forgalomban is beszerezhetők; ezek a vegyületek a csatolt rajz szerinti (B) reakció-vázlatban szereplő (IV) általános képletű 4-fenil-4-hidroxi-piperidinek dehidratálása útján állíthatók elő (az alábbi 3. példában leírthoz hasonló módon). A találmány szerinti másik eljárást a csatolt rajz szerinti (B) reakció-vázlat szemlélteti; az e reakcióvázlatban szereplő (IV) és (II) általános képletekben A, R és n jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel. A találmány szerinti b) eljárás értelmében tehát valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely, a fentebb adott meghatározásnak megfelelő (III) általá-5 10 16 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
