190793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás n[(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)-alkilén]-aza spiroalkándionok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 793 2 nos képletű vegyülettel reagáltatunk az eljárás első lépéseként ; ezt a reakciót az a) eljárás fent ismertetett reakciókörülményeihez hasonló körülmények között folytatjuk le. A b) eljárás második reakciólépéseként az első reakciólépésben kapott (II) általá- 5 nos képletű közbenső terméket dehidratálás útján alakítjuk át a kivánt (I) általános képletű végtermékké. Ezt a reakciólépést a dehidratáció elérését biztosító reakciókörülmények között folytatjuk le; ez a dehidratáció különböző módokon érhető el. 10 Alkalmas módszer például a (II) általános képletű vegyület foszforsavban, foszfor-pentoxid hozzáadásával történő melegítése - ezt a módszert közelebbről az alábbi 5. példa ismerteti; különösen előnyös módszer a (II) általános képletű vegyület tri- 15 fluor-ecetsavban, szobahőmérsékleten történő dehidratálása, amit 12-24 órai keveréssel folytatunk le (ezt az eljárást közelebbről az alábbi 3. példa szemlélteti). A fenti b) eljárás kiindulási anyagaként szereplő 20 (IV) általános képletű 4-fenil-4-hidroxi-piperidinek a csatolt rajz szerinti (C) reakció-vázlatban szemléltetett módon állíthatók elő; az idézett reakcióvázlatban szereplő reakciólépéseket a Grignardreakciók illetőleg a katalitikus hidrogenolízises de- 25 benzilezés szokásos reakciókörülményei között folytathatjuk le. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazott és fentebb ismertetett eljárások lényegileg ugyanazon ál- 30 talános eljárás különböző megvalósítási módjait képezik. így általában azt mondhatjuk, hogy az (I) általános képletű új N-[(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-l-il)-alkilén]-aza-spiroalkándionokat a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy 35 valamely a (XII) általános képletnek megfelelő tetrahidropiridin-származékot - ebben a képletben B helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoportot, 40 Z 3,4-helyzetü kettőskőtést vagy (utólagos dehidratálást igénylő, prekurzor-típusú vegyületek esetén) 4-helyzetű hidroxilcsoportot képvisel - a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, felemelt hőmérsékleten valamely (III) álta- 45 lános képletű spiroglutársav-származékkal - ebben a képletben A egy 2-5 szénatomos, egyenesláncú, kétvegyértékü alkilénláncot, X valamely kilépő csoportot képvisel, 50 n = 4 vagy 5 - reagáltatunk. Ha (XII) általános képletű kiindulási vegyületként Z helyén 4-helyzetű hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet alkalmazunk (prekurzor-típusú vegyület), akkor még egy dehidratálási reakcióié- 55 pést is közbe kell iktatni az (I) általános képletű végtermékek előállítása során. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeknek az állatokon végzett biológiai vizsgálata azt mutatta, hogy ezek a go vegyületek a trankvilláns szereket jellemző pszichotrop aktivitással rendelkeznek. A trankvilláns hatás fogalmát e leírásban oly értelemben alkalmazzuk, hogy az anxioszelektív és neuroleptikus hatásokat foglal magába. A találmány szerinti eljá- 65 rással előállított vegyületek pszichotrop hatásának meghatározására az alábbi szokásos szűrővizsgálatokat alkalmazhatjuk: 1. Kondicionált elkerülési reakció éheztetett patkányokon, orális beadás esetén. E vizsgálatokhoz az Y. H. Wu és munkatársai fentebb idézett szabadalmaiban és közleményeiben ismertetett módszereket alkalmaztuk. 2. Dopamin-receptor megkötési próba, amely a hatóanyag neuroleptikus aktivitására jellemző; vö. : Burt, Crease és Synder, Molec. Pharmacol. 12, 800 (1976); Burt, Crease és Snyder, Science 196, 326 (1977); Crease, Burt és Snyder, Science 192, 481 (1976). 3. Apomorfinnal kiváltott sztereotip viselkedés gátlása nem éheztetett patkányokon, vö. : Janssen és munkatársai, Arzneimittel-Forschung 17, 841 (1966). A fenti módszerekkel az 1. példa szerinti 8-[4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -il)-butil]-8-azaspiro(4,5]dekán-7,9-dion-hidrokloridot (1. vegyület) és a 3. példa szerinti 8-[4-[4-(2-metoxi-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il|-butil]-8-aza-spiro[4,5jdekán-7,9-dion-hidrokloridot (3. vegyület) vizsgáltuk; a kapott eredményeket az alábbiakban foglaljuk össze: Kondicionált elkerülési reakció gátlása („Charles River” törzsű him patkányokon, orális beadással): 1. vegyüld 3. vegyüld Adag mg/kg Álla- Pozitok tív % száma hatás Állatok száma Pozitív % i hatás !00,C 75.0 50.0 40 31 77,5 40 4 10 40 3 7.5 40 22 55 88,5 mg/kg p.o. 100 mg/kg p.o. Dopamin-receptor megkötés gátlása: 3. vegyüld 1. vegyüld Koncentráció Gátlás % Koncentráció Kötött DPM Gátlás % 2,5 10'8 mól 2637 76,6 1 ■ 10'7 mól 3846,5 91,2 5 - 10 8 mól 2262 64,6 2 • 10 7 mól 2959,9 67.7 1-10‘7 mól 1708 46,8 4 ■ 10'7 mól 1980,9 41,8 2 10'7 mól 1180 29,8 8 • 10 7 mól 1194,7 20.9 4 10'7 mól 780 16,9 1,6 • 10 * mól 970,5 15,0 50%-os inhibitor-hatású koncentráció: 1. sz. vegyület: IC50 = 377 nmól 3. sz. vegyület: IC50 = 85,9 nmól. Apomorfin-sztereotípia gátlása: Patkányon, orális beadással 50 és 100 mg/kg adagban az 1. és a 3. sz. vegyület egyaránt hatástalannak mutatkozott. Neuroleptikus és anxioszelektív hatás kiváltása céljából a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ugyanolyan módon és hasonló adagolási mennyiségekben adhatók be, mint ahogyan ezt Y. H. Wu és munkatársai a fentebb idézett szaba
