190787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9-(szubsztituált 4-hidroxi-butil)-guanin-származékok előállítására
1 190 787 2 14. példa 9- ( DL-eritro-2,3,4- Trihidroxi-butil) -guanin 0,75 g 6-klór-guanint és 0,18 g 60%-os olajos nátriumhidrid szuszpenziót száraz dimetilformamidban 1 óra hosszat keverünk szobahőmérsékleten. 0,70 g, Holy, A. szerint készített (Coll. Czech. Chem. Commun., 1979, 44, 593-612) DL-eritro-2,2-dimetil-4-p-toluolszulfoniloxi-metil-5-hidroximetil-l,3-dioxolánt adunk az elegyhez, majd 100 °C-on tartjuk 17 óra hosszat. Ezután Celite rétegen szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 25 ml ecetsavval 2 óra hosszat forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 3 x 5 ml vízzel bepároljuk. A maradékot kis menynyiségű 1 n sósavban oldjuk és 70 ml H+-formában lévő Dowex 50 x 8 ioncserélő gyantát tartalmazó oszlopra öntjük, és 1 liter vízzel, majd 1/10 higítású vizes ammóniával eluálunk. A megfelelő frakciókat bepároljuk, majd vízzel néhány alkalommal bepároljuk, végül 230 ml forró vízben oldjuk és szűrjük, és 0,20 g 9-(DL-eritro-2,3,4-trihidroxi-butil)guanint kapunk. NMR spektrum (DMSO-de) 5: 7,8 (s, 8C-H); 6,4 (NHj); 4,22 (N-CH2). 15. példa S-9- ( 3,4-Dihidroxi-butil) -guanin Az S-4-(2-amino-6-benziloxi-purin-9-il)-1,2-0- izopropilidén-1,2-dihidroxi-butánt sósavval (1 mól/1) 100 °C-on 1 óra hosszat melegítve S-9-(3,4- dihidroxi-butil)-guanin keletkezik. A vékonyrétegkromatogram (kovasavgél, izopropanol : víz : - tömény ammónia 7:2:1, Rr = 0,60), HPLC (Bondapack Phenyl/Porasil B oszlop metanol : - víz = 30 : 70) és az UV-spektrum (sósav, 0,1 mól/1) azonos a racém vegyületével (VIS 707). A következő példák a találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítását szemléltetik. A „hatóanyag” kifejezés egy találmány szerinti vegyületet vagy sóját jelenti és előnyösen 9-(3,4-dihidroxibutil)-guanin. 16. példa R( + )-9-(3,4-Dihidroxi-butil)-guanin a) R( + )-l,2,4-Buíáníriol 1,62 g (10 mmól) R( + )-dimetil-malátot [készül a J. Org. Chem. 46, 1208-1210 (1981) szerint] feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban és hozzáadjuk 0,63 g (16,6 mmól) lítium-alumínium-hidridnek 15 ml tetrahidrofuránnal készült, meleg szuszpenziójához. A reakcióelegyet éjszakán át 55 °C-on keverjük. 0,62 ml víz, 1,20 ml 10%-os nátriumhidroxid oldat és 1,90 ml víz részletekben való hozzáadása után az elegyet szűrjük, a szilárd maradékot 2 ízben 20-20 ml tetrahidrofuránnal felforraljuk és szűrjük. Az egyesített szüredéket csökkentett nyomáson (13 Pa, 30 °C) bepárolva 0,7 g (6,6 mmól) nyers 1,2,4-bután-triolt kapunk. Kitermelés 66%. b) R( + )-Izopropilidén-bután-1,2,4-triol 0,7 g (6,6 mmól) R( + )-l,2,4-butántriolt 1,5 óra hosszat 3 csepp tömény perklórsavat tartalmazó 50 ml acetonban keverünk, majd hozzáadunk 5 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot és további 10 percig keverjük. A csapadékot kiszűrjük és a szüredéket csökkentett nyomáson (2,7 kPa, 30 °C) bepároljuk. A maradékot etilacetátban felvesszük, 5 ml telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és 5 ml telített, vizes nátriumklorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatósa és desztillálás után a cím szerinti vegyületet színtelen olajként kapjuk (0,3 g, 2,05 mmól, 31%). Forráspontja 2,7 kPa nyomáson 104-106 °C; n£ = 1,4390. c) R( + )-4-Bróm-izopropilidén-bután-l,2-diol 0,3 g (2,05 mmól) R( + )-izopropilidén-bután-1,2,4-triolt és 0,63 g (2,4 mmól) trifenil-foszfint feloldunk 5 ml metilén-kloridban és 0 °C-ra lehűtjük. Keverés közben 0 °C-on kis részletekben 0,38 g (2,16 mmól) N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá és 1 óra hosszat 0 °C-on keverjük. Az elegyhez 15 ml hexánt adunk és a kapott csapadékot kiszűrjük, majd 2 ízben 5-5 ml hexánnal mossuk. Az egyesített hexános oldatot 5 g kovasavgélt tartalmazó rövid oszlopra visszük. 15 ml hexánnal eluálunk, majd bepárlás és desztillálás után a cím szerinti vegyületet színtelen olajként kapjuk (0,2 g, 0,96 mmól, 47%). Forráspontja 2,7 kPa nyomáson 74-76 °C. n§ = 1,4630. [a]2D° = +27,7° (c = 20, CHCI3). d) R( + )-4-(2-Amino-6-klór-purin-9-il)-izopropilidén-bután- 1,2-diol 162 mg (0,96 mmól) 2-amino-6-klór-purint, 200 mg (0,96 mmól) R( + )-4-bróm-izopropilidénbután-l,2-diolt és 132 mg kálium-karbonátot öszszekeverünk 10 ml dimetiFformamidban. A reakcióelegyet 16 óra hosszat keverjük, majd Celite-n szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson (13 Pa, 50 °C) elpárologtatjuk. A maradékot 5 ml meleg kloroformmal eldörzsöljük és az oldatlan anyagot kiszűrjük. Az oldószert elpárologtatva halványsárga kristályokat kapunk, amely főleg a 9- és 7-izomert tartalmazza. Kovasavgélen való kromatografálással az izomereket szétválasztjuk. Kloroform és metanol 15:1 arányú elegyével kromatografálva 106 mg (0,36 mmól) cím szerinti, tiszta vegyületet kapunk. Kitermelés 37%. Olvadáspontja 129-130 °C. [aß = +57,5 ° (c = 6,97, CHC13). e/ R( + )-9-(3,4-Dihidroxi-butil)-guanin 100 mg (0,33 mmól) R( + )-4-(2-amino-6-klórpurin-9-il)-izopropilidén-bután-1,2-diolt feloldunk 1 mól/literes sósavban és 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot 5 ml vízben feloldjuk, majd vizes ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Bepárlás után a szilárd maradékot vízből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet fehér tűk alakjában kapjuk (40 mg, 0,17 mmól, 51%). UV- színképe (0,01 mól/literes sósavban): A.max(nm) 277, 253. [aß = + 30,8 ° (c = 0,25, vízben). PMR-spektruma (D20, terc-butanol, 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
