190787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9-(szubsztituált 4-hidroxi-butil)-guanin-származékok előállítására
1 190 787 2 77. példa R( + )-9-(3,4-Dihidroxi-butil)-guanin-hidroklorid 5,02 g (21,0 mmól) R( + )-9-(3,4-dihidroxi-butil)guanint melegítés közben feloldunk 5,6 ml 5 mólos (28 mmól) sósavban. 0 °C-on való kristályosítás után az elegyet liofilizálva a hidrokloridot kvantitatív kitermeléssel kapjuk. Olvadáspontja 110 °C-on vákuumban való szárítás után 160 °C. ’H-NMR-spektruma (D20): ö 1,9-2,3 (m, 2H) NCH2CH2, 3,5-3,9 (m, 3H) CHCH20, 4,39 (t, 2H) NCH2, 4,9 (s) HDO, 8,91 (s, 1H) H„. CH3 = 1,23 ppm) 1,75-2,15 ppm (m, 2H), 3,40-3,70 ppm (m, 3H), 4,15 ppm (ABq, 2H) és 7,77 ppm (s, 1H). 18. példa (R)-9-(3,4-Dihidroxi-butil) guanin-a-kámforszulfonát 0,50 g (2,09 mmól) (R)-9-(3,4-dihidroxi-butil)guanint és 0,50 g (2,15 mmól) a-kámfor-szulfonsavat melegítés közben feloldunk 1,5 ml 2-propanolban, lehűtjük, majd keverés közben kristályosítjuk és szűrjük. 0,896 g (80%) cím szerinti vegyületet kapunk. 95%-os vizes 1-propanolból és etilacetátból átkristályosítva olvadáspontja 190-192 °C. 19. példa (S)-9-( 3,4-Dihidroxi-butil) -guanin-a-kámforszulfonát (S)-9-(3,4-Dihidroxi-butil)-guanin és a-kámforszulfonsav elegyét a 18. példában leírt módon reagáltatjuki Olvadáspontja 95%-os propanol és etilacetát elegyéből átkristályosítva 170-172 °C. 20. példa 9-(3,4-Dihidroxi-butil)-guanin a) 4-(2-Amino-5~nitro-6-oxo-pirimidin-4-il) 1,2-0- izopropilidén-bután-1,2-diol-amin 3,80 g (20 mmól) 2-amino-4-klór-5-nitro-6-pirimidinolt, 2,00 g (20 mmól) kálium-hidrogénkarbonátot és 2,92 g (20 mmól) l-amino-3,4-0-izopropilidén-l,2-dihidroxi-butánt 40 ml dimetilformamidban éjszakán át keverünk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 50 ml etanollal eldörzsöljük. A fehér szilárd anyagot kiszűrjük, szárítjuk és 1 liter etanolból kristályosítjuk. A 2,29 g oldatlan anyagot kiszűrjük. Az etanolos oldatból 1,88 g fehér kristályt kapunk. b) 9- (3,4-Dihidroxi-butil) -guanin 283 mg (1 mmól) 4-(2-amino-5-nitro-6-oxo-pirimidin-4-il)-1,2-O-izopropilidén-bután-1,2-diolamint 100 ml etanolban 5% palládiumot tartalmazó szén jelenlétében nyomás alatt 72 óra hosszat hidrogénezünk. Az oldószert elpárologtatjuk, nitrogén alatt 5 ml (31 mmól) dietoxi-metil-acetátot adunk a maradékhoz és éjszakán át állni hagyjuk. A dietoxi-metil-acetát fölöslegét elpárologtatjuk és 5 ml (65 mmól) trifluorecetsavat adunk hozzá, majd 5 napig hűtőszekrényben tároljuk. A terméket nagyteljesítményű folyadék kromatografálással 30%-os vizes metanolban Clg oszlopon analizálva azonosnak bizonyult az a) eljárás szerint előállított, a 11. példában azonosított vegyülettel. Kitermelés 88% felett. A következő példák a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítását szemléltetik. A hatóanyag alatt a találmány szerinti bármely vegyületet vagy sóját értjük, előnyösen 9-(3,4-dihidroxi-bulil)guanint. 21. példa Tabletták Minden tabletta a következő anyagokat tartalmazza: Hatóanyag 20,0 mg Kukoricakeményítő 25,0 mg Tejcukor 190,0 mg Zselatin 1,5 mg Talkum 12,0 mg Magnéziumszlearál 1,5 mg 250,0 mg 22. példa Kúpok Minden kúp a következő anyagokat tartalmazza: Hatóanyag 20,0 mg Aszkorbil-palmitát 1,0 mg Kúp-alappal Imhausen H vagy Witepsol H/'2000,0 mg-ra kiegészítve 23. példa Szirup Hatóanyag 0,200 g Folyékony glükóz 30,0 g Szacharóz 50,0 g Aszkorbinsav 0,1 g Nátriumpiroszulfit 0,01 g Nátriumedetát 0,01 g Narancs aroma 0,025 g Színezék 0,015 g Tisztított vízzel 24. példa Injekciós oldat 100,0 g-ra feltöltve Hatóanyag 3,000 mg Nátriumpiroszulfit 0,500 mg Dinátriumedetát 0,100 mg Nátriumklorid 8,500 mg Steril injekciós vízzel 1,00 ml-re feltöltve 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
