190787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9-(szubsztituált 4-hidroxi-butil)-guanin-származékok előállítására
1 190 787 2 tekből a normális sejtekbe való átjutásának megakadályozásával és a vírus által átalakított sejtek növekedésének megállapításával. A találmány szerinti vegyületek felhasználásának további lehetősége az olyan transzformált sejtek gátlása, melyek speciális herpesz vírus enzimek, így például timidinkináznak a sejtben való jelenléte következtében jöttek létre. További lehetséges terület a találmány szerinti vegyületek felhasználására a rák kemoterápiával kapcsolatban a fehérvérűség, lymphomák, beleértve a Burkitt lymphomákat és a Hodgkin betegséget, sarcomák, mellrák, nasopharyngalis karcinomák és cervicalis rákok kezelése, melyekben vírusokat mutattak ki. További fák kemoterápiás alkalmazási lehetőségek a többszörös myeloma és tüdőrák (és bronchus rák), gyomor-, máj-, vastagbél-, hólyag-, ajak-, csont-, vese-, petefészek-, prostata-, hasnyálmirigy-, bőr- (melanoma), végbél-, nyálmirigy-, száj, pajzsmirigy-, epehólyag- (és epevezeték), orr-, gége-, kötőszövet-, penis-, vulva-, vagina-, méh- és nyelyrák kezelése. A) A találmány szerinti vegyületek alkalmasak ember és állat vírusos megbetegedésének kezelésére oly módon, hogy a fertőzött embernek vagy állatnak az I általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának hatásos mennyiségét adagoljuk. B) A találmány szerinti vegyületek alkalmasak a vírusok, különösen a herpesz vírus emberekben vagy állatokban való szaporodásának gátlására oly módon, hogy szükséges esetben az I általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját a szaporodás gátlásához elegendő mennyiségben adagoljuk. C) A találmány szerinti vegyületek alkalmasak az ember és állat vírus okozta neoplasztikus megbetegedéseinek kezelésére oly módon, hogy a virális funkciókat kifejtő sejtek növekedését gátolják, ha az így fertőzött embernek vagy állatnak az I általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk. D) A találmány szerinti vegyületek alkalmasak emberekben és állatokban a vírus-transzformált sejtek növekedésének gátlására oly módon, hogy szükség esetén az embernek vagy állatnak az I általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját az említett növekedés megakadályozásához szükséges mennyiségben adagoljuk. E) A találmány szerinti vegyületek alkalmasak emberekben és állatokban a vírus okozta neoplasztikus megbetegedések kezelésére azáltal, hogy a tumor-vírusok szaporodását gátolják, ha szükséges esetben az embernek vagy állatnak az I általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját ilyen szaporodás meggátlásához szükséges mennyiségben adagoljuk. F) A találmány szerinti vegyületek alkalmasak emberekben és állatokban neoplasztikus megbetegedések kezelésére oly módon, hogy az embernek vagy állatnak az I általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk. Mint korábban már leszögeztük, a találmány az I általános képletű vegyületek - ebben a képletben R, és R2 azonos vagy különböző lehet, és hidrogénatomot, hidroxilcsoportot vagy fluoratomol jelent ; azzal a megkötéssel, hogy R, vagy R2 hidrogénatom, ha R, és R2 különböző, és Rj és R2 hidroxilcsoport vagy fluoratom, ha R, és R2 azonos - valamint gyógyászatilag elfogadható sóinak és optikai izomerjeinek előállítására vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek előnyös alcsoportját képezik azok a vegyületek, melyek képletében Rj és R2 legalább egyike hidroxilcsoport. Másik előnyös alcsoportot azok a vegyületek alkotnak, melyek képletében R, és R2 legalább egyike fluoratom. Az R, és R2 csoportokra vonatkozó megkötések azt jelentik, hogy csak a következő hat speciális vegyületre - beleértve a sókat és optikai izomereket - vonatkozik a találmány: 9-(3,4-dihidroxi-butil)-guanin, 9-(2,4-dihidroxi-butil)-guanin, 9-(2,3,4-trihidroxi-butil)-guanin (eritro és treo), 9-(3-fluor-4-hidroxi-butil)-guanin, 9-(2-fluor-4-hidroxi-butil)-guanin, 9-(2,3-difluor-4-hidroxi-butil)-guanin (eritro és treo). Az első vegyület, a 9-(3,4-dihidroxi-butil)-guanin a találmány szerinti előnyös vegyület. Az I általános képletű vegyületek egy vagy két aszimmetria-centrumot tartalmaznak. Ennek megfelelően két vagy négy optikai formában léteznek, és minden ilyen forma előállítása is a találmány tárgyát képezi. A találmány szerint a vegyületeket a következő a)-e) módszerek valamelyikével állítjuk elő. a) Egy II általános képletű vegyületet - ebben a képletben R, és R2 jelentése a fenti, és R1 hidrogénatomot vagy észterképző csoportot, így 1-8 szénatomos alkilcsoportot, helyettesített vagy helyettesítetlen fenilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent - redukálunk. A redukciót bór-hidridekkel, alumíniumhidridekkel, más hidrid típusú redukálószerrel, fém nátriummal etanolban, katalitikus hidrogénezéssel, vagy más hasonló módszerekkel végezhetjük, melyek észtereknek alkoholokká való redukciójára ismertek. A redukciót előnyösen szerves oldószerben, például izopropanolban fém-bórhidridekkel, dioxánban, alumíniumhidridekkel vagy etanolban katalitikus hidrogénezéssel végezzük. A reakcióhőmérséklet előnyösen 0-50 °C, a reakcióidő 1 óra és 3 nap között van. b) Egy IV általános képletű vegyületet - a képletben Y hidroxilcsoport vagy kilépőcsoport, így klór-, bróm- vagy jódatom, —SH, —OR2, —SR2 vagy —S02R2 csoport, amelyekben R2 1-8 szénatomos alkilcsoport, fluorozott 1-8 szénatomos alkilcsoport, például trifluor-metilcsoport, alkil-arilcsoport, például benzilcsoport, vagy arilcsoport, például helyettesített vagy helyettesítetlen fenilcsoport, R3, R4, Rs és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, —COR2 vagy —S02R2 csoport, amelyekben R2 a fent megadott - hidrolizálunk. A hidrolízist előnyösen vizben savval vagy bázissal, például sósavval vagy nátriumhidroxiddal 20 °C és 100 °C között, 1—24 óra alatt végezzük. 5 10. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
