190787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9-(szubsztituált 4-hidroxi-butil)-guanin-származékok előállítására
1 190 787 2 c) A b) eljárásnál meghatározott olyan IV általános képletű vegyületet, amelynek képletében a helyettesítők a b) eljárásnál meghatározottak, de R3 és R4, illetve R3 és R4, illetve R4 és R5 együtt ciklusos ketált vagy ciklusos szénsav-észtert alkot, hidrolizáljuk. A reakciókörülmények azonosak a b) eljárásnál megadottakkal. d) Egy VII általános képletű vegyületet - a képletben R7 szililoxicsoportot, például trimetil-szililoxi- vagy terc-butil-difenil-szililoxicsoportot vagy hidroxilcsoportot vagy a b) eljárásnál Y jelentésére megadott kilépőcsoportot jelent, R8, R9 és R10 egymástól függetlenül szililoxicsoportot, például trimetil-szililoxi- vagy terc-butil-difenil-szililoxicsoportot vagy halogénatomot, így klór-, bróm- vagy jódatomot vagy —OR3, —OR4 vagy —OR5 általános képletű csoportot jelentenek, amelyekben R3, R4és R5 a b) eljárásnál meghatározottak, Rn szililcsoport, például trimetil-szilil- vagy terc-butil-difenil-szililcsoport, vagy hidrogénatom, —COR2 vagy—SOjR2 általános képletű csoport, amelyekben R2 a b) eljárásnál megadott - savval, így hangyasavval vagy hangyasav-származékkal, például ortohangyasavészterrel gyürűzárásnak vetünk alá, majd a jelenlévő R7—R11 csoportokat hidrolízissel eltávolítjuk. A gyürűzárást előnyösen szerves oldószerben, így formamidban vagy etanolban, 20-210 °C-on 1-10 óra alatt végezzük. A hidrolízist előnyösen vízben savval vagy bázissal, például sósavval vagy nátriumhidroxiddal 20-100 °C-on 1-24 óra alatt hajtjuk végre. A szililcsoportok eltávolítása vízben és metanolban, továbbá piridinben 0-50 °C-on, 1-24 óra alatt is megvalósítható. e) Egy XI általános képletű vegyületet - R7 és R11 a fenti jelentésű - egy VIII általános képletű vegyülettel - R8, R9 és R10 a fenti jelentésű, X2 kilépőcsoport, így klór-, bróm- vagy jódatom, vagy —S02R2 általános képletű csoport, amelyben R2 a b) eljárásnál megadott - kondenzálunk, majd a jelenlévő R7—Rn csoportokat hidrolízissel eltávolítjuk. A kondenzációt előnyösen szerves oldószerben, így dimetilformamidban vagy etanolban 0-100 °C- on karbonát jelenlétében végezzük. A hidrolízist a d) eljárásnál megadott módon hajthatjuk végre. f) Egy XII általános képletű vegyületet - R7 és R11 a fenti jelentésű - egy XlIIa vagy XlIIb általános képletű vegyülettel - R1 az a) eljárásnál meghatározott, R12 jelentése 1-8 szénatomos alkoxicsoport vagy azonos R1 jelentésével, X2 a fenti jelentésű - kondenzálunk, majd a kapott vegyületet hidrolizáljuk. így olyan I általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében R, vagy R2 hidroxilcsoport. Az a)-f) módszerekkel enentiomer elegyeket vagy egyes esetekben az egyes enentiomereket kapjuk. Emellett az egyes enantiomereket az enentiomer elegyekből is előállíthatjuk önmagában ismert módszerekkel. A fenti a)-f) eljárások kiindulási anyagai vagy ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel előállíthatok. A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit a szakterületen ismert módszerekkel állítjuk elő. A sók új vegyületek és a találmány további tárgyát képezik. A fémsókat úgy állíthatjuk elő, hogy a találmány szerinti vegyületet fémhidroxiddal reagáltatjuk. így állíthatók elő például a lítium-, nátrium- és káliumsók. A kevésbé oldható fémsót kicsaphatjuk egy jobban oldódó só oldatából a megfelelő fémvegyülettel. A savas sókat úgy állítjuk elő, hogy a találmány szerinti vegyületet például sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval vagy egy szerves szulfonsawal reagáltatjuk. A gyógyászati készítmények előállítása szintén a találmány tárgyát képezi. A klinikai gyakorlatban a találmány szerinti vegyületeket általában helyileg, perorálisan, intranazálisan, injekció formájában vagy inhalálással adagoljuk olyan gyógyászati készítmény formájában, mely a hatóanyagot eredeti alakjában vagy adott esetben gyógyászatilag elfogadható só formájában gyógyászatilag elfogadható hordozóval - mely lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony hígító vagy fogyasztható kapszula - együtt tartalmazza, és ezek a készítmények a találmány további tárgyát képezik. A vegyület hordozó nélkül is alkalmazható. A gyógyászati készítmények lehetnek tabletták, cseppek, például orrcseppek, szemcseppek, helyi alkalmazásra használható készítmények, például kenőcsök, zselék, krémek és szuszpenziók, aeroszolok inhalálásra orr-spray, liposzomák, stb. Általában a készítmények 0,01 és 00 s% közötti, vagy 0,1 és 99 s% közötti, például az injekciós készítmények 0,5 és 20% közötti, a perorális készítmények 0,1 és 50% közötti mennyiségben tartalmaznak hatóanyagot. A készítmények előnyösen dózisegység, továbbá előnyösen steril formában készülnek. A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó, orális adagolásra alkalmas, dózisegység formájú gyógyászati készítmény előállitásához a hatóanyagot szilárd, poralakú hordozóval, például tejcukorral, szacharózzal, szorbittal, manittal, keményítővel, például burgonyakeményítővel, kukorica keményítővel amilopeictinnel, cellulóz-származékkal vagy zselatinnal keverjük, ezenkívül tartalmazhat síkosítószert, például magnézium- vagy kalciumsztearátot vagy egy Carbowax® vagy más polietilénglikol viaszt, és a keveréket tablettákká vagy drazsé magokká préseljük. Ha drazsét akarunk előállítani, a magokat például gumiarábikumot, talkumot és/vagy titándioxidot tartalmazó tömény cukoroldattal vagy könnyen illő szerves oldószerekben vagy oldószerek elegyében oldott filmképző szerrel vonjuk be. Ezekhez a bevonatokhoz színezőanyagot is adhatunk, például azért, hogy a különböző mennyiségű hatóanyagot tartalmazókat megkülönböztessük. Lágy zselatinkapszulák, melyek zselatint és például glicerint és lágyítót tartalmaznak, vagy hasonló zárt kapszulák előállítására a hatóanyagot Carbowax®-szal vagy megfelelő olajjal, például szézámolajjal, olívaolajjal vagy földimogyoróolajjal elegyíthetjük. Kemény zselatinkapszulák a hatóanyagot szilárd, porszerű hordozókkal, így tejcukorral, szacharózzal, szorbittal, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
