190787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9-(szubsztituált 4-hidroxi-butil)-guanin-származékok előállítására
1 190 787 2 A találmány tárgya eljárás új guanin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, melyek szelektíven hatnak különböző, így például herpesz vírusok ellen, melyek emberek és állatok különböző betegségeit okozzák. Ezek a betegségek magukba foglalják a gyakran előforduló fertőzéseket és a neoplasztikus megbetegedéseket, például a rákot. A vírusoknak a test működésére gyakorolt hatása a celluláris és szubcelluláris szinten bekövetkező változások végeredménye. A vírusok és a gazdasejtek különböző kombinációira vonatkozóan a patogén elváltozások a celluláris szinten különböznek. Míg bizonyos virusok bizonyos sejtek általános lebontását (elpusztítását) okozzák, mások a sejteket neoplasztikus állapotba transzformálják. Fontos gyakori vírusos fertőzések a herpes dermitis (beleértve a herpes labialist), herpes keratitis, herpes genitalis, herpes zoster, herpes encephalitis, a fertőzéses mononucleosis és cytomegalovirus fertőzések, melyek mindegyikét a herpes víruscsoportba tartozó vírusok okozzák. Más fontos vírusos megbetegedés az influenza A és B, melyet az influenza A és B vírus okoz. További fontos virusos megbetegedés a vírusos hepatitis, és különösen a hepatitis B vírus fertőzések széles körben elterjedtek. Ezek, valamint más vírusok által okozott megbetegedések kezelésére hatásos és szelektív vírusellenes szerekre van szükség. Néhány különböző DNS és RNS típusú vírusról kimutatták, hogy állatokban rákot idéz elő. A karcinogén vegyszerek hatása állatokon a latens tumor-vírusok aktiválódását eredményezhetik. Lehetséges, hogy a humán daganatoknál is szerepe van a tumor-vírusoknak. A legvalószínűbb ma ismert humán esetek a leukémia, sarcoma, mell karcinomák, Burkitt lymphomák, nasopharingalis karcinomák és cervicalis rákok, ahol RNS tumorvírusokat és herpes vírusokat mutattak ki. Emiatt nagy jelentőségű a tumorkeltő vírusok szelektív inhibitorainak és működésüknek a kutatása a rák. kezelésével kapcsolatban tett erőfeszítések terén. A 9-(4-hidroxi-butil)-guanint a Chem. Pharm. Bull. 1969. 17, 1268-70 és az Agr. Bioi. Chem. 1973,37, 2037-2043 irodalmi helyeken ismertették. A vegyület vírusellenes vagy más farmakológiai hatásáról azonban nem tettek említést. A 4 199 574 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az (A) általános képletnek megfelelő helyettesített purinok nagy csoportját írják le - ebben a képletben X oxigén- vagy kénatom; R1 hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, alkoxi-, azido-, tio-, alkiltio-, amino-, alkilamino- vagy dialkilaminocsoport ; R2 hidrogén- vagy halogénatom, alkiltio-, acilamino-, amino- vagy azidocsoport ; R3 hidrogénatom, egyenes vagy elágazóláncú vagy gyűrűs alkilcsoport, hidroxi-alkil-, benziloxialkil- vagy fenilcsoport; R4 hidrogénatom, hidroxil- vagy alkilcsoport; R5 hidrogénatom, hidroxil-, amino-, alkil-, hidroxi-alkil-, benziloxi-, benzoiloxi-, benzoiloximetil-, szulfamoiloxi-, foszfát karboxipropioniloxi-, 1 -8 szénatomos egyenes szénláncú vagy gyűrűs aciloxicsoport, például acetoxi- vagy —NHCO—Z általános képletű helyettesített karbamoilcsoport, amelyben Z alkil-, aril- vagy aralkil-csoport, mely adott esetben egy vagy több szulfonil-, amino-, karbamoilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített ; R® hidrogénatom vagy alkilcsoport azzal a megkötéssel, hogy ha X oxigénatom és R2, R3, R4 és R6 hidrogénatom, R1 jelentése aminocsoporttól vagy metilaminocsoporttól eltérő, ha Rs hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent. Ezekről a vegyületekről bebizonyosodott, hogy DNS és RNS vírusok különböző osztályaival szemben hatásosak. A 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanint és a 2-amino-9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-adenint említik különlegesen hatásos vegyületként. A találmány az I általános képletű vegyületek - ebben a képletben R1 és R2 azonos és különböző lehet, és hidrogénvagy fluoratomot vagy hidroxilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy R, vagy R2 jelentése hidrogénatom, ha R, és R2 jelentése különböző, és R, és R2 hidroxilcsoport vagy fluoratom, ha Rj és R2 azonos - valamint gyógyászatiig elfogadható sóik és optikai izomerjei előállítására vonatkozik. Azt találtuk, hogy az ilyen vegyületek vírusellenes hatást fejtenek ki és bizonyos vírus működéseket (funkciókat) - beleértve a tumorképző folyamatot és a vírusok osztódását - gátolnak. A találmány olyan vegyület és gyógyászatiig elfogadható sóik előállítását teszi lehetővé, melyek vírusos megbetegedések gyógy- és megelőző kezelésére alkalmasak, és amelyek esetleg vírus okozta rák gyógy- és megelőző kezelésére használhatók. Egy hatásos, szelektív vírusellenes szernek, melynek elfogadható mellékhatása van, szelektív gátló hatást kell kifejtenie az elpusztítandó vírus speciális virális működésére. Ezért a találmány egyik tárgya új módszer vírusos fertőzések megszüntetésére olyan vírusellenes szerrel, mely szelektív gátlóhatást fejt ki a vírus működésére, de csak csekély mértékben gátolja a gazdasejt működését. A találmány tárgyát képezi a vírusellenes szert tartalmazó új gyógyászati készítmények előállítása is. Bár a találmány tágabb értelemben emberi és állati vírusos fertőzések megszüntetésére alkalmas új módszerre és a kezelésre használt vegyületek előállítására vonatkozik, különösen herpesz vírus fertőzések gyógyításánál van jelentősége. A találmány szerinti vegyületeknek különösen fontos alkalmazási területe a herpesz vírus fertőzések kezelése. A herpesz vírusok között említhetjük az 1 és 2 típusú Herpes simplex és a varicella (Herpes zoster) vírusokat, a mononucleosis fertőzést okozó vírust (azaz Epstein-Barr-vírust) és a cytomegalovírust. A herpesz vírusok által okozott fontos megbetegedések a herpes dermatitis, herpes keratitis, herpes encephalitis és a herpes zoster. A találmány szerinti vegyületek alkalmazásának másik lehetséges területe különösen vírusok által okozott rák és daganatok kezelése. Ezt a hatást különféle módon lehet elérni, például a vírussal fertőzött sejtek neoplasztikus állapotúvá alakulásának meggátlásával, a vírusoknak az átalakított sej5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 65 2
