190774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyhayású éter származékok előállítására
1 190 774 2 dául palládium-szén katalizátor használatával) az aralkilcsoportot távolíthatjuk el. Az olyan vegyületek közül, amelyekben az —OZ2 és Z3 csoport együttesen fentiek szerint definiált gyűrűt alkot, megemlítjük az (V) általános képletű benzofuránt, amelyben Q1 jelentése a fenti. A benzofuránoknak (I) általános képletű vegyületté való alakítását ózonolízissel végezhetjük, majd ezt követően ecetsavban cink-gőzzel való kezeléssel vagy krómsavas hidrolízissel. Az 1,3-benzodioxánok esetében a savas hidrolízis célravezető. 2. Egy további módszer szerint az (I) általános képletű vegyület valamely (IX) általános képletű vegyületből állítható elő, amelyben Z6 jelentése olyan csoport, amely a fentiekben definiált X csoporttá alakítható át és Q4 jelentése (e) vagy (f) általános képletű csoport. így tehát az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése 5-tetrazolilcsoport előállíthatok, ha valamely (IX) általános képletű vegyületet, amelyben Z6 jelentése tetrazolilcsoport, a körülményektől függően hidrazon-sawal vagy annak sójával vagy salétromsavval reagáltatunk. Az olyan (IX általános képletű vegyületek, amelyekben Z6 jelentése formil-,—CH2OH, vagy alkanoilcsoport (amelyben az alkil rész rövidszénláncú), például acetilcsoport, a szokásos oxidációs módszerekkel, például sav-dikromát alkalmazásával olyan (I) általános képletű vagyületekké alakíthatók, amelyekben X jelentése karboxilcsoport. Meg kell jegyeznünk, hogy ilyen körülmények között a (IX) általános képletű vegyületben jelenlévő formilcsoportot, amely az (I) általános képletű vegyületben is szerepel, védenünk kell, majd a reakció végén a védőcsoportot el kell távolítanunk például az 1. pont szerinti módon. A (IX) általános képletű acetil vegyületeket is átalakíthatjuk (I) általános képletű karbonsavakká, haloform reakció segítségével. Ezeket a karbonsavakat előállíthatjuk a megfelelő savkloridok és (rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó) kevert anhidridek, például etilvegyületek hidrolízisével is (Z® jelentése —CO— O—COEt). A (IX) általános képletű rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó kevert anhidridek és a sav-kloridok átalakíthatok az (I) általános képletű vegyülettel alkotott észterekké a megfelelő alkohollal reagáltatva, illetve az (I) általános képletű vegyület amidjaivá az említett kiindulási anyag ammonolízisével, amelyhez szükség szerint ammóniát vagy primer- illetve szekunder-amint használunk. Megjegyezzük, hogy a közölt szintetikus eljárással bizonyos (I) általános képletű végtermékeket más, ugyancsak (I) általános képletű vegyületekké alakíthatunk át a szokásos módszerekkel. így az észterek átalakíthatok a megfelelő karbonsavakká hidrolízissel, ennek sóit pedig úgy kapjuk meg, ha a hidrolízist alkálikus közegben végezzük (elszappanosítás). Amidokat is előállíthatunk ammonolízissel, a megfelelő primer vagy szekunder aminnal vagy ammóniával. Amidokat úgy is készíthetünk, hogy a karbonsavakat például trietil-aminnal és klór-hangysavas etilészterrel, majd ezt követően valamely ammóniumsóval illetve primer vagy szekunder aminnal kezeljük. Szubsztituálatlan amidokat úgy is előállíthatunk, hogy valamely észtert nátrium-amiddal kezelünk cseppfolyós ammóniás közegben, de előállíthatjuk a karbonsavak ammonium sóinak hőkezelésével, vagy a megfelelő savnak karbamiddal történő reakciójával. A savakat, illetve azok sóit előállíthatjuk az amid savas vagy lúgos, célszerűen lúgus hidrolízisével, vagy úgy, hogy a szubsztituálatlan amidot salétromsavval kezeljük. Az észtereket előállíthatjuk a savakból észteresítéssel a megfelelő alkohol használatával, vagy a legalább két szénatomszámú alkil-észtereket a megfelelő olefinnel való kezelés segítségével bórtrifuorid jelenlétében. Az alkil-észtereket úgy is előállíthatjuk, hogy a sav ezüst sóit visszafolyató hűtő alkalmazása mellett etanolos közegben a megfelelő alkilhalogeniddei melegítjük, a metilésztert pedig specifikusan előállíthatjuk, h a a savat éteres közegben diazometánnal kezeljük. A benzilésztereket savakká alakíthatjuk hidrogenolízissel, például palládium-szén katalizátor alkalmazásával. Az egyik észtert más észterré alakíthatjuk a szokásos átészteresítési eljárással. Az (I) általános képletű nitrileket (X jelentése cianocsoport) egyeszerűen hidrolízissel karbonsavakká alakíthatjuk (X jelentése karboxilcsoport), vagy fokozatos hidrolízissel a megfelelő telítetlen amidokká alakíthatjuk. Az említett nitrileket az (I) általános képletű megfelelő 5-tetrazol vegyületekké is alakíthatjuk, ha azokat hidrazon-sawal vagy annak sóival reagáltatjuk. A reakciót célszerűen magasabb hőmérsékleten végezzük, valamely hidrazon-sav-sóval, példái az ammóniumsóval, és a reakciót poláros, aprotikus közegben hajtjuk végre, mint például dimetilszulfát vagy dimetilformamid. 3. Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk továbbá az (X) általános képletű benzoesav dekarboxilezésével, amelyben Q1 jelentése a fenti, és Z7, Z8 és Z9 közül az egyik jelentése karboxilcsoport, a másik kettő pedig hidrogénatom. A dekarboxilezést bármely szokásos módszer segítségével elvégezhetjük, például úgy, hogy az (X) általános képletű vegyületet kinolinban réz jelenlétében melegítjük, vagy dioxánnal savas alumíniumoxid jelenlétében. A (X) általános képletű savak közül legalkalmasabbak azok, amelyben Z7 jelentése karboxilcsoport, és Z8 és Z9 jelentése hidrogénatom. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése karboxilcsoport vagy 5-tetrazolilcsoport izolálhatjuk, mint ilyet, vagy sójának formájában. Az említett vegyületek sóvá alakíthatók vagy a sók a szabad savakká alakíthatók, vagy jól ismert és szokásos módszerek valamelyikéval. így azok a sók, amelyek gyógyászatilag nem fogadhatók el, felhasználhatók karboxil- vagy 5-tetrazolil vegyületek, illetve azok gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására. Ha az itt leírt eljárás az (I) általános képletű vegyületek optikai izomerjeinek elegyét vagy azok ntermedierjét szolgáltatják, az egyes izomereket a szokásos módszerekkel szétválaszthatjuk. A találmány szerint előállított (I) általános képletü vegyületek gyógyászatban a hemoglobinopa!.hia tüneti kezelésére, és különösen a sarlósejtes vérszegénység tüneteinek enyhítésére, valamint az 5 10 IS 20 26 30 35 40 45 50 55 60 65 4
