190740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új [4-(diaril-metilidén)-piperidino]-alkil-piridinon-származékok előállítására
1 190 740 2 képletben R, Ar1 és Árjelentése a már megadott — reá- A találmány szerinti vegyületek, lehetséges sztereokégáltatják, kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű miai izomerjeik és gyógyászatilag elfogadható savaddícivegyületet továbbalakítanak. ós sóik potenciális szerotoin-antagonista hatásúak. A találmány tárgya eljárás az új [4-(diaril-metilidén)— -piperidino]-alkil-pirimidinon-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Aril-karbonil-csoporttal helyettesített piperidingyűrűt tartalmazó 3-(l-piperidinil-alkil)-4H-pirido[l,2-a]-pirimidin-4-on-származékokat és ezek funkciós származékait ismerteti a 4 342 870 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Aril-karbonil-csoporttal helyettesített piperidingyűrűt tartalmazó (l-piperidinil)-alkiI-5H-tiazolo[3,2-a]-pirimidin-5-on-származékokat és -2H,6H-pirimido[2,l-b][l,3]-tiazin-6-on-származékokat, valamint -5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-származákokat, továbbá ezek funkciós származékait ismerteti a 370 653 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi bejelentés. [(B isz(aril)-metilén)-l-piperidinil]-alkanon-származékokat ismertet a 3 862 173 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás. A találmány szerinti vegyületek az előzőekben ismertetett vegyületekből abban különböznek, hogy a [(bisz(aril)-metilén)-l-piperidinil]-alkán-csoport biciklusos pirimidinon-csoporttal van helyettesítve, továbbá abban, hogy hasznos szerotonin-antagonista hatással rendelkeznek. Ezek a vegyületek tehát alkalmazhatók olyan betegségek kezelésére, amelyeknél a szerotonin hatása nem elhanyagolható, így például pszihoszomatikus betegségeknél. A találmány szerinti új (l-piperidinil-alkil)-pirimidinon-származékokat az (I) általános képlet jellemzi. A vegyületek magukba foglalják a lehetséges sztereokémiái izomereket és a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat is. Az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy rövidszénláncú alkoxi-csoport, R1 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, Alk jelentése rövid szénláncú alkándiil-csoport, X jelentése kénatom, metiléncsoport vagy (a) általános képletű csoport — ahol R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport —, A jelentése -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- vagy (b) általános képletű kétértékű csoport — ahol R4 és Rj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, aminocsoport vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és Ar" jelentése piridinil-, tienil-, vagy adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, Ar2 jelentése tienil- vagy adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport. Az előzőekben megadott meghatározásokban a halogénatom általában fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. A rövidszénláncú alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú 1—6 szénatomos telített szénhidrogéncsoport lehet, például metil-, etil-, 1-meti-etil-, 1,1-dimetil-etil-, propil-, butil-, pentil-, hexilcsoport. A rövidszénláncú al-2 g kándiilcsoport kétértékű egyenes vagy elágazó szénláncú 1—6 szénatomos alkándiilcsoport lehet. Előnyös találmány szerinti vegyületek, azok, amelyeknek képletében Alk jelentése 1,2-etándiil-csoport. A legelőnyösebb találmány szerinti vegyület a 6-{2- 1 Q -[bisz/4-fluor-fenil/-metilén)-l-piperidinil]-etil}-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]-pirimidin-5-on és ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója. Az (I) általános képletű vegyületeket — a képletben R, 15 R1, Alk, X, A, Ar1 és Ar2 jelentése a már megadott — úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű megfelelő reakcióképes észtert — a képletben R1, Alk, X és A jelentése a már megadott és W jelentése reakcióképes lehasadó csoport, például 20 halogénatom, különösen klór-, bróm- vagy jódatom vagy szulfoniloxi-csoport, például metilszulfoniloxi- vagy 4-metil-fenil-szulfoniloxicsoport — megfelelően helyettesített (Hl) általános képletű 25 piperidin-származékkal — a képletben R, Ar1 és Ar2 jelentése a már megadott — reagáltatunk. A reakciót az a) reakcióvázlat szemlélteti. A reakciót ismert módon végezhetjük el. A reakciót előnyösen a reakció szempontjából inert oldószerben, például rövidszénláncú alkanolban 30 — így metanolban, etanolban, propanolban vagy butanolban —, aromás szénhidrogénben — így benzolban, metil-benzolban, dimetil-benzolban —, éterben — így 1,4-dioxánban, l,lLoxi-biszpropánban —, ketonban — így 4-metil-2-pentanonban —, N,N-dimetil-formamid- 35 ban vagy nitro-benzolban folytathatjuk le. A reakció során felszabaduló sav megkötésére megfelelő bázist, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot alkalmazhatunk. Kismennyiségű fémjodidot, például nátrium- vagy kálium-jodidot is adagol- 40 hatunk reakció-promotorként. A reakció sebessége a hőmérséklet bizonyos mértékű emelésével növelhető, a reakciót előnyösen a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén folytatjuk le. Az (I) általános képletű vegyületeket — a képletben R, 45 R , Alk, X, A, Ar1 és Ar2 jelentése a már megadott — a csoportok megfelelő átalakításával egymásba is átalakíthatjuk. így például az Ar1 és/vagy Ar2 helyén hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoporto(ka)t tartalmazó (I)-általá- 50 nos képletű vegyületet — a képletben R, R1, Alk, X és A jelentése a már megadott — ismert O-alkilezési reakcióval a megfelelő, Ar1 és/vagy Ar2 helyén rövidszénláncú alkiloxicsoporttal helyettesített fenilcsoporto(ka)t tartalmazó (I) általános képletű vegyületté — a képletben R, 55 R1, Alk, X és A jelentése a már megadott — alakíthatjuk. Az Ar1 helyén hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I-b) általános képletű vegyületeket 60 — a képletben R, R1, Alk, X és A jelentése a már megadott — az Ar1 helyén rövidszénláncú alkiloxicsoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I-c) általános képletű vegyületekké — a képletben R, R\ Alk, X és A 65 jelentése a már megadott — alakíthatjuk úgy, hogy az
